Интоксикация альфа- и бета-агонистами

К вызывающим интоксикацию альфа- и бета-агонистам относится группа лекарственных веществ, провоцирующих физиологические реакции, сходные с реакциями, протекающими под воздействием эндогенных катехоламинов. По своей структуре эти вещества сходны с катехоламинами. Они стимулируют альфа- и бета-адренергические рецепторы, как непосредственно, так и косвенно, вызывая выделение эндогенных катехоламинов. Результатом избыточной адренергической стимуляции является токсичность. К бета-агонистам, вызывающим интоксикацию животных, относятся, в частности, лекарственные вещества, используемые для лечения астмы у человека. Эти лекарственные вещества обычно выпускаются в форме аэрозолей в мерных ингаляторах. Интоксикация происходит при повреждении емкости и поглощении животным всего содержимого. К таким препаратам относятся адреналин, альбутерол, метапротеренол, тербуталин и сальметерол.

¬К продающимся без рецепта препаратам, содержащим как альфа-, так и бета-агонисты, относятся средства от простуды, противоотечные средства, различные стимуляторы, а также средства, угнетающие аппетит. Обычно эти препараты выпускаются в форме таблеток или растворов. Активными ингредиентами являются эфедрин, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин. Аналогичными препаратами, содержащими в качестве основного ингредиента альфа-агонисты, являются имидазолины и фенилэфрин. Кроме того, во многих случаях причиной интоксикации было воздействие таких альфа-агонистов, как амитраз (составная часть покрытия противоклещевых ошейников Preventic) и раствора Митабан для уничтожения клещей.

Бета-агонисты

Бета-агонисты наиболее широко используются для лечения астмы у человека и применяются путем ингаляции. Эти вещества продаются по рецептам и выпускаются в форме аэрозолей — мерных ингаляторов. Для создания давления внутри ингаляторов используются фторированные углероды (например, фреон-11 и фреон-12), которые относительно нетоксичны при правильном пользовании ингалятором, однако в больших дозах могут быть кардиотоксичными, вызывая синусовую брадикардию и асистолию (StilesandPlumb, 1993). Вещества, используемые для создания давления в ингаляторах, также могут вызывать парадоксальный бронхостеноз и ухудшение астмы у человека, пользующегося ингалятором (Wilkinsonetal., 1992). При правильном использовании аэрозоли пациент получает фиксированное количество лекарственного средства. Примерно 12% препарата попадает в дыхательные пути, а остальная часть оказывается в полости рта, глотки и гортани. Опасность отравления существует в том случае, если животное повреждает емкость и все содержимое попадает в ротовую полость.
Выпускаемые в форме мерных ингаляторов препараты бета-агонистов классифицируются как средства короткого, среднего и длительного действия. Катехоламины включают группу бета-агонистов короткого действия. Продающиеся без рецепта ингаляторы, содержащие адреналин, позволяют обеспечить быстрое расширение бронхов (1-3 минуты). Максимальное действие достигается через 5-15 минут. Действие препарата полностью прекращается через 30-60 минут. Адреналин является неселективным бета-агонистом.

Бета-агонисты средней продолжительности действия (альбутерол, метапротеренол, тербуталин, битолтерол и прокатерол) вызывают расширение бронхов не так быстро (3-6 минут). Максимальная эффективность достигается также позднее (через 20-60 минут). Действие препарата в целом является более продолжительным (4-6 часов). Бета-агонисты средней продолжительности действия наиболее широко доступны. Каждый из продуктов обладает β2-селективностью, однако они утрачивают селективность при высоких концентрациях, что приводит к стимуляции сердца и центральной нервной системы. Большая часть этих веществ быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется печенью и выводится через почки. Хотя действие интоксикации во всех случаях сходно, альбутерол в особенности ассоциируется с быстрым снижением концентрации калия в сыворотке, в зависимости от дозы (ViteandGfeller, 1996).

Бета-агонисты длительного действия оказывают продолжительное воздействие на рецепторы и являются устойчивыми функциональными агонистами β2-рецепторов. Их действие может начинаться через 4 часа после применения и продолжаться в течение 24 часов. Наиболее широко в США применяется такой бета-агонист длительного действия, как сальмитерол. В таблице 1 перечислены наиболее широко распространенные бета-агонисты и лекарственные вещества, применяемые в ингаляторах (Nelson, 1995).

Таблица 1. Часто применяемые бета-агонисты, выпускаемые в форме мерных ингаляторов*
Название препарата Торговое нвзвание Дозировке при активировании
Препараты средней продолжительности действия (3-6 ч)
Метапротеренол Алупент, Метапрел 650 мкг
Пирбутерол Максаир 200 мкг
Тербуталин Бретаир 200 мкг
Пролонгированные препараты (более 12 ч)
Сальметерол Серевент 21 мкг
Альбутерол Провентил, Вентолин 90 мкг
Битолтерол Tornalate 370 мкг
* Указанная дозировка соответствует дозе, получаемой при активации ингалятора.

 Токсичность и клинические признаки
Симптомы острой интоксикации бета-агонистами являются следствием фармакологического действия. Следовательно, их можно прогнозировать, исходя из воздействия бета-агонистов на адренергические рецепторы различных органов. Основными целевыми объектами воздействия являются сердечно-сосудистая, костно-мышечная и центральная нервная системы. Однако данные вещества воздействуют аналогичным образом и на большинство других систем органов.

 Воздействие нв сердечно-сосудистую систему
Клиническими признаками, связанными с воздействием на сердечно-сосудистую систему, являются тахикардия, учащенный бедренный пульс, сердечная аритмия и гипотензия. У человека отмечается также учащенное сердцебиение и стенокардия. Воздействие на сердце может объясняться стимуляцией β1 и β2-адренорецепторов неселективными β1-агонистами или β2-специфическими агонистами, утрачивающими селективность при передозировке. Стимуляция β1- и β2-адренорецепторов миокарда желудочков и предсердий вызывает позитивное положительное инотропное и хронотропное действие. Непосредственная стимуляция синусно-предсердного узла может также способствовать развитию синусовой тахикардии. Кроме того, β2-селективные агонисты вызывают периферическую вазодилатацию посредством стимуляции β2-рецепторов эндотелия гладкой мускулатуры сосудов, следствием чего являются гипотензия и рефлекторная тахикардия (Reed, 1985). Такое гипотензивное действие может вызвать существенное снижение диастолического кровяного давления, вероятным следствием которого является ишемия миокарда, развивающаяся по мере уменьшения давления кровоснабжения сердца. Бета-агонисты противодействуют венечному кровообращению. Они увеличивают перфузию миокарда за счет прямого сосудорасширяющего действия и косвенным образом уменьшают кровоток в миокарде за счет системной вазодилатации. В литературе описаны такие случаи сердечной аритмии, как желудочковая пароксизмальная тахикардия, многоочаговая желудочковая пароксизмальная тахикардия, синусовая тахикардия и атриовентрикулярная блокада. Сердечная аритмия может быть следствием гипокалиемии, гипомагниемии или повреждения миокарда из-за избыточной стимуляции симпатической системы (что отражается в увеличении уровня содержания аминотрансферазы аспартата и фосфокиназы креатина). Может также наступить внезапная смерть.

 Воздействие на опорно-двигательную систему
При интоксикации у животных может отмечаться генерализованный мышечный тремор вследствие прямой стимуляции β2-рецепторов скелетных мышц. Все бета-агонисты в зависимости от дозы вызывают уменьшение концентрации калия в сыворотке. Быстрое перемещение калия через клеточную мембрану может вызвать гиперполяризацию мышечной ткани, увеличить потенциал покоя мембраны скелетной мускулатуры, а также привести к мышечной слабости и периферическому параличу. В результате избыточной мышечной активности может также повышаться температура тела.

 Воздействие на центральную нераную систему
Интоксикация бета-агонистами вызывает стимуляцию центральной нервной системы. У пациентов могут отмечаться тревога, беспокойство, повышенная активность, головокружение, пролапс третьего века и расширение зрачков.

 Влияние на обмен веществ
Следствием интоксикации бета-агонистами могут быть гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипергликемия, повышение уровня свободных жирных кислот, а также увеличение активности ренина плазмы. При выделении калия из печени концентрация его в плазме первоначально увеличивается. Однако через 30 минут после интоксикации по мере накопления калия в скелетной мускулатуре его уровень снижается. Пример-, но через 3-6 часов после первоначального снижения уровень калия в сыворотке начинает увеличиваться, однако часто его значение остается намного ниже, чем до интоксикации. Перемещение калия объясняется активацией бета-агонистами натриево-калиево-аденозин-трифосфатазного насоса и накапливанием калия в клетках мышц (Clausen, 1983). Важно отметить, что, несмотря на низкую концентрацию калия в сыворотке, общее количество калия в организме остается на нормальном уровне. Гипокалиемия способствует развитию слабости, деменции и нарушению функций сердца. Развитию сердечной аритмии может также способствовать уменьшение уровня содержания магния в сыворотке. В сочетании с гипокалиемией гипофосфатемия вызывает мышечную слабость, усталость мышц респираторного тракта и уменьшение выделения кислорода тканями (Bodenhameretal., 1992). Гипергликемия является следствием угнетения бета-агонистами секреции инсулина, стимуляции гликогенолиза и секреции глюкагона. Известны случаи развития у животных некроза миокарда под воздействием высокого уровня свободных жирных кислот, что является следствием липолиза, индуцированного бета-агонистами.

 Воздействие на респираторный тракт
Следствием интоксикации бета-агонистами может быть тахипноэ, диспноэ и остановка дыхания вследствие сильного бронхостеноза. Парадоксальный бронхостеноз может быть следствием воздействия веществ, используемых для создания высокого давления в мерных ингаляторах, и, по-видимому, не связан с действием бета-агонистов.

 Воздействие на желудочно-кишечный тракт
При интоксикации бета-агонистами отмечается тошнота, рвота и гиперсаливация.

 Диагностика
Диагностика интоксикации бета-агонистами основана на изучении истории болезни и клинических признаков. Для подтверждения диагноза могут оказаться полезными данные лабораторных исследований. В результате таких исследований могут быть выявлены кратковременные гиперкалиемия и последовавшая за ней гипокалиемия, увеличение уровня содержания в плазме свободных жирных кислот, гипомагниемия, гипофосфатемия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы и креатинфосфокиназы (что свидетельствует о некрозе миокарда, повреждении скелетной мускулатуры или о том и другом), а также стрессовая лейкограмма (зрелая нейтрофилия, лимфопения, моноцитоз).

 Терапия
Курс лечения должен определяться исходя из необходимости проведения заместительной и симптоматической терапии. Для уменьшения всасывания лекарственного вещества при попадании в желудок таблеток и растворов можно использовать промывание желудка. Однако промывание желудка приносит мало пользы в том случае, если интоксикация явилась следствием повреждения емкости ингалятора, потому что при этом лекарственное вещество быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Для увеличения внутрисосудистого объема и повышения секреции препаратов и метаболитов можно использовать внутривенное вливание жидкостей. По мере необходимости калий следует восполнять путем внутривенного вливания растворов. Введение жидкостей, содержащих декстрозу, может способствовать уменьшению содержания калия в сыворотке за счет стимулирования секреции инсулина, поэтому этот метод не следует использовать.
Целесообразность использования бета-блокаторов следует определять в зависимости от конкретных обстоятельств. Как правило, бета-блокаторы следует использовать лишь в случаях предсердной тахикардии при частоте сердечных сокращений более чем 250 ударов в минуту, длительной желудочковой пароксизмальной тахикардии, прерывистой желудочковой пароксизмальной тахикардии при частоте сердечных сокращений более 200 ударов в минуту, многоочаговой желудочковой тахикардии, деполяризации желудочков, связанной с так называемым «феноменом Rнад Т» или клинических признаках уменьшения минутного объема сердца (бледность слизистых оболочек, слабый пульс, холодные конечности) (StilesandPlumb, 1993). Неселективный бета-блокатор пропанолол можно использовать в первоначальной дозе 0,05 мг/кг внутривенно. Пропанолол быстро выводится из организма, и для коррекции тахиаритмии может потребоваться введение внутривенным способом нескольких доз по 0,025 мг/кг. Пропанолол нужно использовать осторожно, поскольку он может вызвать атриовентрикулярную блокаду и бронхостеноз. Более целесообразным может быть использование таких β1-селективных блокаторов, как метопролол (5-50 мг перорально через каждые 8-12 часов) и атенолол (6,25-12,5 мг перорально через каждые 12 часов), поскольку эти лекарственные вещества способствуют уменьшению частоты сердечных сокращений, и в то же время менее вероятно, что они вызовут бронхоспазм, который может быть следствием неселективной бета-блокады. При необходимости для седации можно использовать диазепам в дозе 0,5 мг/кг внутривенно.

 Контроль состояния
В случаях интоксикации бета-агонистами очень важно организовать постоянный контроль состояния пациента при помощи электрокардиографии, поскольку наиболее часто признаком интоксикации является сердечная аритмия. В течение первых 24 часов необходимо периодически измерять системное артериальное кровяное давление, а также уровень содержания в сыворотке калия, магния и фосфора. Продолжительность интоксикации обычно составляет 24-36 часов.

Альфа-агонисты

Действие альфа-агонистов зависит от того, какие адренорецепторы задействованы главным образом: центральные или периферические. Стимуляция центральных α2-адренорецепторов в вентролатеральном мозговом веществе приводит к снижению симпатического действия, следствием чего является уменьшение системного артериального кровяного давления и брадикардия. Стимуляция центральных α2-рецепторов может также увеличить парасимпатическое действие, что усиливает рефлекторную брадикардию. Стимуляция периферических α1-рецепторов, расположенных на постсинаптической мембране, приводит также к сокращению гладких мышц, сужению кровеносных сосудов и увеличению системного артериального кровеносного давления. Медленно проявляющееся длительное усиление сократительной способности миокарда наступает при стимуляции периферических α1-рецепторов, расположенных на клетках миокарда. Периферические α2-рецепторы расположены на пресинаптической мембране симпатических нервов. Их стимуляция приводит к угнетению секреции норадреналина и регуляции локальной ответной реакции в окончании симпатического нерва. Стимуляция α2-рецепторов, расположенных на постсинаптической гладкой мышце, вызывает сокращение гладких мышц (Ruffolo, 1994).

 Имидазолины
Оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин представляют собой имидазолины, которые предназначены для местного применения в качестве противоотечных средств при застойных явлениях или отеках носоглотки и глаз. При попадании в желудочно-кишечный тракт эти вещества быстро абсорбируются. Период полувыведения из сыворотки составляет приблизительно 2-4 часа. Побочные действия прекращаются через 24 часа после начала воздействия. Токсичность, наблюдаемая при воздействии этих веществ, главным образом обусловлена активацией центральных α2-рецепторов. Данные вещества оказывают различное влияние на сердечно-сосудистую систему, которое может проявляться как в гипотензии и брадикардии вследствие центральной α2-стимуляции, так и в гипертензии и тахикардии вследствие периферической α1-стимуляции (CertarukandAaron, 1994). У животных может отмечаться как депрессия центральной нервной системы (вялость, седация, кома), так и ее возбуждение (повышенная возбудимость, тревога, приступы судорог). В случае интоксикации могут также отмечаться дрожание мышц, тошнота и угнетение дыхания. Промывание желудка приносит мало пользы вследствие быстрой абсорбции этих веществ. Рекомендуется использовать активированный уголь (1-4 г/кг перорально или 1 г/5 мл Н20; 10 мл/кг). При лечении таких пациентов необходимо поддерживать стабильную гемодинамику и стабильное дыхание.

 Фенилэфрин
Фенилэфрин является сильным альфа-агонистом, содержащимся в нозальных противоотечных средствах. При глотании он усваивается неравномерно и подвергается первичной метаболизации под воздействием оксидазы моноамина в печени и желудочно-кишечном тракте. Период полувыведения из сыворотки составляет от 2 до 3 часов. Известные побочные явления — гипертензия и ишемия миокарда. Терапия интоксикации включает промывание желудка, введение активированного угля (1-4 г/кг перорально или 1 г/5 мл НгО; 10 мл/кг) и контроль гипертензии.

 Амитразин
В ветеринарной практике все чаще встречаются случаи поедания собаками части противоклещевых ошейников, содержащих амитразин. Клинические признаки, связанные с интоксикацией амитразином, включают брадикардию, гипотензию, гипотермию (центральное α2-действие), илеус, угнетение дыхания, рвоту, седацию, депрессию, дезориентацию, атоксию, гипергликемию и приступы судорог. Клинические признаки обычно проявляются через несколько часов после поедания и сохраняются в течение всего того времени, пока части ошейника остаются в желудочно-кишечном тракте. Диагностика отравления амитразином основана на изучении обстоятельств попадания ошейника в желудочно-кишечный тракт и появления клинических признаков. Для подтверждения факта нахождения частей ошейника в желудочно-кишечном тракте рекомендуется выполнить рентгенологическое исследование брюшной полости. Терапия проводится с целью удаления частей ошейника из желудочно-кишечного тракта посредством индуцирования рвоты или при помощи эндоскопа. Затем животному дают активированный уголь (см. выше) и какое-нибудь слабительное средство, например, сульфат магния (перорально в дозе 5 г). Для увеличения внутрисосудистого объема у пациентов с пониженным артериальным давлением можно вводить инфузионные растворы. Для нейтрализации опосредованного воздействия альфа-агонистов на центральную нервную систему, проявляющегося в брадикардии и гипотензии, используют йохимбин. Рекомендованные дозы йохимбина составляют 0,1 мг/кг внутривенно. Может возникнуть необходимость в повторном применении препарата. Необходимо периодически измерять системное артериальное кровяное давление и постоянно наблюдать за пациентом с целью обнаружения изменений в его неврологическом состоянии.

Смешанные альфа- и бета-агонисты

 Эфедрин и псевдоэфедрин
Эфедрин и псевдоэфедрин обычно являются ингредиентами отпускаемых без рецепта препаратов от простуды, противоотечных средств, стимуляторов, а также средств для угнетения аппетита. Эти препараты обычно предназначены для перорального применения. Они медленно метаболизируются и имеют большую продолжительность действия. Псевдоэфедрин обладает не столь сильным действием, как эфедрин, сужает сосуды в четыре раза медленнее и расширяет бронхи в два раза слабее, чем эфедрин (CertarukandAaron, 1994). Клиническими признаками токсичности являются тошнота, рвота, возбужденное состояние, тахикардия, гипертензия, приступы судорог, мышечный тремор и рабдомиолиз. Для лечения интоксикации рекомендуется промывание желудка и использование активированного угля (перорально в дозе 1-4 г/кг), а также внутривенное введение растворов для повышения кислотности мочи и ускорения выведения лекарственного препарата из организма. Для коррекции гипертензии можно использовать эналаприл (0,25-0,5 мг/кг через каждые 12 часов перорально) или сосудорасширяющие средства прямого действия, такие как нитро-пруссид натрия. Для предотвращения приступов судорог можно использовать диазепам внутривенно в дозе 0,5 мг/кг. Для коррекции тахиаритмии не следует применять пропранолол, поскольку это может еще больше повысить давление за счет необратимой альфа-опосредованной вазоконстрикции. Продолжительность периода интоксикации обычно составляет 6-8 часов.

 Фенилпропаноламин
Фенилпропаноламин является косвенным агонистом альфа-адренергических рецепторов, стимулирующим выделение норадреналина из постганглионарных нервных окончаний симпатической нервной системы. Кроме того, фенилпропаноламин является прямым агонистом альфа-рецепторов и слабым агонистом бета-рецепторов. Это лекарственное средство быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимального уровня в плазме крови достигает через 1,5-2 часа. Продолжительность действия фенилпропаноламина составляет 4-6 часов.
Клинические признаки токсичности проявляются в гипертензии и рефлекторной брадикардии, сердечной аритмии, тошноте, рвоте, летаргии, вялости и рабдомиолизе. Для терапии интоксикации следует использовать промывание желудка, применять активированный уголь и принимать такие же меры для коррекции гипертензии, которые рекомендованы для эфедрина и псевдоэфедрина.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *