Интерпретация результатов эндокринных диагностических тестов при заболеваниях надпочечников и щитовидной железы

 

 

В данной статье мы приводим ответы на многократно повторяющиеся запросы, которые получает наша эндокринная диагностическая лаборатория. В предыдущих изданиях этой книги были приведены протоколы и объяснения обычных эндокринных тестов Эндокринной диагностической службы Обурнского университета (http://www.vetmed.aubum.edu/endo/). См. в приложении таблицу «Международные единицы системы СИ в клинической химии» для пересчета между единицами системы СИ (например, нмол/л) и единицами массы (например, гм/100 мл).

Тест стимуляции адренокортикотропным гормоном

• Какой гель с адренокортикотропньш гормоном (АКТГ) лучше применять? Мы рекомендуем использовать кортрозин (синтетический АКТГ или козинтропин, Organon, Inc., WestOrange).Кортрозин стоит около 140$ за упаковку из 10 ампул (250 мг АКТГ в ампуле). Доза для собак составляет 5 мг/кг в/в (максимальная доза, 250 мг; (Petersonetal.., 1996)); для кошек доза составляет 125 мг внутривенно. Для собак и кошек берут предварительную пробу АКТГ, вводят инъекцию АКТГ и через час собирают следующую пробу АКТГ. После разведения флакона кортрозина он может храниться в холодильнике до 4 месяцев и вторично использоваться. Гель АКТГ также выпускает компания Rhone-PoulencRorer, Колледжвилль, Пенсильвания, которая продает H.P.Achtarгель во флаконах емкостью 80 USPед/мл. Мы встречали данный гель и из других источников, но ему недостает биологической активности. Поэтому лучше перед употреблением испытать АКТГ-гель на здоровых собаках.

• Я производил тест стимуляции АКТГ для оценки наличия у собаки болезни Аддисона, и показатели кортизола после АКТГ оказались выше обычного. Возможно, у данной собаки был гиперадренокортицизм? Это маловероятно. Нередко у собак, которым производится анализ на болезнь Аддисона, обнаруживается слабый или умеренно увеличенный уровень кортизола после АКТГ (по сравнению с собаками, у которых отсутствует данное заболевание). Предположительно причиной такого увеличения является обычная физиологическая реакция на недавнюю (или хроническую) нагрузку, поэтому, по нашему мнению, данная реакция свидетельствует о нормальной системе гипофизнадпочечники. В случаях действительного наличия болезни Аддисона концентрация кортизола как до, так и после АКТГ бывает обычно очень низкой (в обоих случаях менее 10 нмол/л).

• Может ли недавнее лечение стероидными препаратами повлиять на тест стимуляции АКТГ? Да, глюко-кортикоиды могут повлиять на результаты двумя путями. Во-первых, некоторые глюкокортикоиды вступают в перекрестную реакцию во время анализа кортизола и могут быть обнаружены в виде иммунореактивного кортизола. В нашем анализе стероиды, полученные в ходе перекрестной реакции, включают гидрокортизон, преднизон и преднизолон. В общих случаях мы рекомендуем подождать по крайней мере 24 часа после орального приема данных препаратов, чтобы дать им возможность проявить себя. Во-вторых, лечение глюкокортикоидными препаратами подавляет систему гипофиз-надпочечники, вызывая уменьшение концентрации кортизола до и после назначения АКТГ. Степень такого подавления зависит от дозы, эффективности, частоты применения и химической формы (например, репозитол в сравнении с оральным путем введения) лечения глюкокортикоидными препаратами.

• Вчера я давал собаке с предполагающейся болезнью Аддисона стероидные препараты, а теперь хочу сделать тест стимуляции АКТГ. Имеет ли это смысл? Да, такие данные определенно будут полезны. Одна инъекция (или инфузия) глюкокортикоидов снижает уровень кортизола при тесте стимуляции АКТГ. Однако этот вид кратковременного лечения при отсутствии репозитола лишь умеренно (примерно на 25%) понизит уровень кортизола по отношению к обычному диапазону. У большинства собак с болезнью Аддисона очень низкая концентрация кортизола в плазме крови, и при реакции на АКТГ у них не появляется никакого увеличения кортизола.

• Как можно управлять эффективностью лечения митотаном? Рекомендуется периодически делать тест стимуляции АКТГ всем собакам с гиперадренокортицизмом, которых лечили митотаном. «Идеальная» концентрация кортизола у собак, принимавших лечение, составляет примерно от 30 до 110 нмол/л как до, так и после проб АКТГ. При показателях, слегка или умеренно превышающих 110 нмол/л (например, в диапазоне от 110 до 250 нмол/л), следует подумать об увеличении дозы (приблизительно на 25%) при наличии поддерживающей терапии или продолжении нагрузочной терапии еще в течение нескольких дней. При еще большем увеличении показателей, очевидно, нужно будет провести ежедневный курс митотана в течение 5-7 дней для снижения кортикальной массы надпочечников до требуемого уровня. При выборе лечения надо учитывать клиническое состояние пациента и наличие рецидивов симптомов.

• Сколько времени должно пройти между тестом подавления дексаметазоном и тестом стимуляции АКТГ? Предлагается выждать по крайней мере 48 часов после небольшой дозы (0,01-0,015 мг/кг) и 5 дней после высокой дозы дексаметазона (0,1-1,0 мг/кг). Нет необходимости выжидать при проведении комбинированного теста подавления дексаметазоном и стимуляцию АКТГ (KemppainenandZerbe, 1989). Тесты подавления дексаметазоном можно проводить на следующий день после теста стимуляции АКТГ.

Тест подавления дексаметазоном

• Какой тип дексаметазона надо применять для данного теста? Можно использовать дексаметазон в полиэтиленгликоле или дексаметазона натрия фосфате, но доза его будет зависеть от количества активного дексаметазона в растворе. Например, в 4 мг/мл растворе дексаметазона натрия фосфата содержится около 3 мг/мл активного дексаметазона. Дексаметазон может назначаться в/в или в/м, но мы предпочитаем в/в вариант.

• Мне кажется, что я ввел дексаметазон, минуя вену. Что можно предпринять? Лучше всего выждать 48 часов (для низкой дозы) или 72 часа (для высокой дозы) и повторить анализ.
• Для пуделя указанная (низкая) доза дексаметазона составляет всего 0,03 мл. Как можно точно ввести столь малое количество? Необходимо вводить правильную дозу. Приготовьте раствор дексаметазона (например, сделайте раствор 1:20, смешав 0,2 мл дексаметазона с 3,8 мл стерильного физиологического раствора или стерильной воды) так, чтобы ввести необходимый объем препарата. (Для ациума раствор 1:20 составит раствор 0,1 мг/мл.)

• Можно ли использовать результаты теста подавления низкой дозой дексаметазона для диагностики и дифференциации гиперадренокортицизма у собак? Иногда результаты могут в значительной степени показывать диагноз гипофиз-зависимого гиперадренокортицизма (но никогда — адренозависимого гиперадренокортицизма). Обычно концентрация кортизола после введения дексаметазона (как через 4, так и через 8 часов) составляет менее 30 нмол/л. Если одна или обе концентрации кортизола после введения дексаметазона выше, чем 30 нмол/л, и одна или обе из указанных величин составляют менее 50% от концентрации кортизола до введения дексаметазона, вероятно наличие гипофиз-зависимого гиперадренокортицизма.

Общие вопросы диагностики гиперадренокортицизма

• Действительно ли нормальные результаты теста по стимуляции АКТГ или теста подавления низкой дозой дексаметазона исключают гиперадренокортицизм? И наоборот, плохие результаты указывают на наличие заболевания? Результаты теста стимуляции АКТГ обычно должны находиться в диапазоне около 20% у собак с гиперкортицизмом, в то время как уровень при ложноотрицательном тесте с низкой дозой дексаметазона несколько ниже. Если результаты теста нормальные, но существует сильное клиническое подозрение на наличие заболевания, следует произвести другой скрининг-тест. Важно отметить, что у каждого теста бывают также ложноположительные тесты, особенно при тестировании собак с неадренальными заболеваниями. Интересно, что из двух процедур скрининг-теста тест подавления низкой дозой дексаметазона более подвержен этой потенциальной ошибке. Около 50% собак с неадренальными заболеваниями имели плохие результаты (недостаточное подавление кортизола в плазме крови), когда тест проводился с малой дозой дексаметазона (Kaplanetal., 1995). Ни у одной из собак в этом исследовании не было клинических проявлений или признаков, вызванных гиперадренокортицизмом. Оценка результатов теста у собак с неадренальными заболеваниями, при которых также есть подозрение на наличие гиперадренокортицизма, вызывает сомнение. Предположительная величина положительного результата скрининг-теста при гиперадренокортицизме возрастает прямо пропорционально количеству и тяжести клинических признаков и биохимических изменений, обычно имеющих место при данном заболевании.

• Какой тест на гиперадренокортицизм у кошек наиболее показателен? Мы рекомендуем тест подавления высокой дозой дексаметазона, назначение стероидных препаратов в дозе 0,1 мг/кг в/в и взятие пробы до введения дексаметазона и двух проб после его назначения (через 4 и 8 часов).

• Как и почему следует различать гипофиз-зависимый гиперадренокортицизм от адренозависимого у собак? Если результаты теста подавления низкой дозой дексаметазона говорят в пользу гипофиззависимого гиперадренокортицизма, рекомендуется произвести дифференцирующий тест. По результатам стимуляции АКТГ нельзя дифференцировать эти два типа. Для этой цели производят два эндокринных теста — тест подавления высокой дозой дексаметазона (0,1 или 1,0 мг/кг) и эндогенное измерение АКТГ. При концентрациях кортизола, подавляющих (>50% снижения по сравнению с предварительной величиной или уменьшение до < 30 нмол/л) реакцию на дексаметазон, ставится диагноз гипофиз-зависимого заболевания. Однако примерно у 15-20% собак с гипофиз-зависимым гиперадренокортицизмом кортизол не подавляется дексаметазоном. Ввиду того, что это происходит у собак с заболеваниями, связанными с надпочечниками, и поскольку гипофиз-зависимое заболевание является наиболее распространенной формой, невозможность подавления дексаметазона означает, что шансы иметь то или иное заболевание составляют примерно 50:50. Другими словами, неспособность концентраций кортизола подавить высокую дозу дексаметазона не говорит о наличии любой из форм спонтанного гиперадренокортицизма. Эндогенное измерение АКТГ может позитивно дифференцировать обе формы, поскольку концентрации АКТГ в циркуляции крови бывают от низких до необнаружимых при заболеваниях, связанных с надпочечниками, и от нормальных до высоких при гипофиз-зависимых заболеваниях. Точное измерение АКТГ в плазме крови требует взятия специальных проб (KemppainenandClark, 1995).
Средствами для дифференциации гиперадренокортицизма являются также ультрасонография и другие средства визуального наблюдения и хирургической диагностики. Это лучший способ для дифференциации указанных форм из-за разницы в лечении и прогнозе. Удаление опухоли надпочечников хирургическим путем может оказаться целебным. Если для химического лечения применяют митотан, лечебный подход будет различным в зависимости от вида заболевания. В общих случаях при адренозависимых заболеваниях требуются более высокие дозы и более длительная фаза индукции (KintzerandPeterson, 1989).Прогноз у собак с большой адренокортикальной карциномой или с диффузным метастатическим заболеванием неблагоприятный.

• Какова ценность измерения соотношения кортизола к креатинину (UCCR) в моче?Лучше всего применять этот тест для определения наличия у собаки гиперадренокортицизма. Почти у 100% собак со спонтанным гиперадренокортицизмом повышен уровень UCCR. К сожалению, у многих собак с увеличенным UCCRнет гиперадренокортицизма. И, следовательно, высокий уровень означает, что гиперадренокортицизм возможен, и нужно провести более точный скрининг-тест (АКТГ-стимуляция, тест подавления низкой дозой дексаметазона). Поэтому хороший анализ UCCR имеет ценность для исключения гиперадренокортицизма.

Гипотиреоз у собак

• Какова ценность измерения общего тироксина (Т4)?Общий Т4 лучше всего использовать для исключения диагноза гипотиреоза. Если общий Т4 в норме (то есть >20 нмол/л), едва ли у собаки присутствует гипотиреоз. Если Т4 менее нормального уровня, гипотиреоз у собаки может быть, а может и не быть. Многочисленные факторы, не имеющие отношения к щитовидной железе, такие как применение препаратов и хронические заболевания (например, эутиреоидный синдром), не способны подавить Т4 до нормального уровня.

• В чем ценность измерения свободного Т4?Свободный Т4 (ЕТ4) является частью общего Т4, не связанного с протеином, и представляет собой около 0,1% от общего Т4 Система гипофиз-надпочечники функционирует для поддержания свободного, а не общего Т4 в пределах определенного диапазона, поэтому измерение РТ4 является лучшим тестированием функции щитовидной железы. Для измерения FT4применяются два метода: аналогового радиоиммунного анализа и равновесного диализа. Аналоговый радиоиммунный анализ дешевле, но не очень надежен для собак с эутиреозным синдромом, поскольку он не обеспечивает дополнительными диагностическими данными, кроме измерения общего Т4 (Nelsonetal., 1991).Равновесный диализ дает более надежную оценку подлинной концентрации FT4Измерение FT4 может быть начальным тестом для диагностики гипотиреоза или его можно использовать у собак, имеющих погранично низкую общую концентрацию Т4 Недостаточно изучено, какое влияние эутиреоидного синдрома или применение лекарственных препаратов оказывают на концентрацию РТ4; однако, хроническая глюкокортикоидная терапия или гиперадренокортицизм могут понизить уровень FT4(FergusonandPeterson, 1992).В целом, по нашему опыту, для различения эутиреоза от гипотиреоза измерение FT4методом диализа является более эффективным, чем измерение общего Т4

• Как можно узнать о наличии аутоантител к гормонам щитовидной железы и каково их значение?Обычно предполагается наличие аутоантител, если общая концентрация Т3 или Т4 является высокой в пробе, взятой у собаки на предполагаемый гипотиреоз. В ходе методики, применяемой многими диагностическими лабораториями, наличие аутоантител вызывает ошибочное поднятие имеющейся концентрации. Наиболее часто подвергается воздействию общий Т3; однако, аутоантитела к Т3 присутствуют менее чем в 1% проб, поступающих в нашу лабораторию. Точная клиническая и прогностическая значимость аутоантител к гормонам щитовидной железы неизвестна (KemppainenandYoung, 1992).При наличии аутоантител лучше всего измерять FT4с помощью равновесного диализа для улучшения оценки функции щитовидной железы. При нормальной концентрации FT4 пациенту следует периодически (через каждые 4-6 месяцев) производить определение РТ4 При низком уровне FT4 вероятно наличие гипотиреоза.

• Какую ценность имеет измерение эндогенного тире-остимулирующего гормона [TSH] у собак?Сравнительно недавно появился новый анализ для измерения тирео-стимулирующего гормона [TSH] у собак. У собак с первичным гипотиреозом бывает повышена концентрация TSH из-за потери обратноотрицательной связи гормонов щитовидной железы на гипофиз. Действительно, у собак с удаленной щитовидной железой уровень TSHприблизительно в 30 раз выше обычного (Williamsetal., 1995). Поскольку гипотиреоз у собак примерно в 95% случаев бывает первичным, измерение TSHявляется полезным тестом. Хотя до сих пор нет точной оценки теста, предварительные данные в какой-то степени обескураживают. В одном исследовании у 4 из 62 здоровых собак наблюдалось повышение концентрации TSH, и несмотря на то, что у 7 из 16 собак с спонтанным гипотиреозом ясно наблюдается увеличение уровней TSH, у 3 отмечалось лишь минимальное увеличение, а у 6 концентрация TSHбыла в обычных пределах (Scott-Moncrieffetal., 1996). Другая проблема заключалась в том, что у 5 из 26 собак с эутиреозным синдромом была повышенная концентрация TSH. Таким образом, данные показывают, что концентрация TSH больше нормального уровня. Следовательно, единственное определение эндогенной концентрации TSHне должно использоваться для диагностики гипотиреоза. Данный тест должен применяться для дополнения исторических сведений и клинической проверки данных в сочетании с измерением общей концентрации или концентрации FT4 или и тем и другим.

• Общая концентрация Т4 у собак с предполагаемым гипотиреозом меньше обычного. Насколько можно быть уверенным, что у данной собаки гипотиреоз?Низкий общий Т4 означает, что у данной собаки может быть гипотиреоз; но возможно также, что понижение Т4 вызвано фактором, не связанным со щитовидной железой или у данной собаки просто может быть пониженная концентрация общего Т4 в крови (и эутиреоз). Для таких пациентов есть следующие варианты: (1) FT4 можно измерить путем равновесного диализа вместе с измерением эндогенного TSH. Такие тесты являются более определенными, чем общий Т4 Это наилучший вариант. (2) Общий Т4 можно снова проверить через несколько месяцев. Если у собаки гипотиреоз, Т4 будет продолжать падать, и клинические признаки должны стать более явными. (3) Можно попробовать провести пробную заместительную терапию гормоном щитовидной железы. После этого следует произвести оценочное обследование данной собаки через 5 и 10 недель после лечения тироксином с использованием объективных критериев (например, повторного роста шерсти) для установления выздоровления. После применения препарата следует оценить уровень Т4 по прошествии 5 недель, чтобы убедиться в результате лечения. Пробное лечение усложняется частично клетками-продуцентами антител и тем фактом, что тироксин оказывает фармакологическое действие на усиление роста шерсти у некоторых собак с эутиреозом. Неправильный диагноз заставляет владельца собаки проводить длительное лечение, поэтому первые два варианта гораздо предпочтительнее третьего.

• Как можно сделать тест на гипотиреоз, если собака получает препараты щитовидной железы? Подтверждение диагноза гипотиреоза после начала заместительной терапии гормоном щитовидной железы может быть затруднено. Терапию следует отменить и дать возможность восстановить систему гипофиз-щитовидная железа. Через месяц надо измерить общий Т4 или лучше FT4 путем равновесного анализа. При пограничном результате терапию следует прекратить еще на 4 недели и снова повторить измерение, чтобы узнать, продолжается ли выздоровление. Время, необходимое для полного восстановления функции щитовидной железы после длительного подавления экзогенным Т4, неизвестно.

Гипертиреоз у кошек

• Если у кошки нормальный уровень Т4, исключает ли это гипертиреоз? Нет. Кошки с ранним или слабым гипертиреозом имеют концентрацию Т4 в пределах верхней границы нормального диапазона (то есть от 25 до 50 нмол/л). У таких кошек уровень Т4 может увеличиваться и уменьшаться за пределы нормального диапазона. В других случаях нетиреоидные факторы (заболевания) могут подавлять уровень Т4 у кошек с гипертиреозом до достижения нормального уровня.

• Если уровень Т4 нормальный, но я все же подозреваю наличие гипертиреоза, что мне делать? Если уровень Т4 менее 25 нмол/л, маловероятно, чтобы у кошки был гипертиреоз. Если уровень Т4 достигает верхнего обычного диапазона (от 25 до 50 нмол/л), оправдано проведение дальнейшей оценки. У старых больных кошек со здоровой щитовидной железой обычно измеряются низкие концентрации общего Т4 (PetersonandGamble, 1990). Варианты для обследования кошек с предполагаемым гипертиреозом с величиной Т4 в пределах верхней границы обычного диапазона следующие. (1) Следует повторить измерение общего Т4; у кошек с гипертиреозом иногда Т4 будет колебаться то выше, то ниже обычного диапазона. (2) Нужно измерить FT4при помощи равновесного диализа (Petersonetal., 1995). (3) Следует выполнить тест подавления Т3 или тест стимуляции тирео-тропин-высвобождающим гормоном (GravesandPeterson, 1994).

• Зачем нужно измерять FT4у кошек с предполагаемым гипертиреозом? Основная причина использования FT4ДЛЯ диагностики гипертиреоза у кошек та же, что и при применении этого анализа для собак, — смысл заключается в том, что на концентрацию FT4меньше влияют нетиреоидные факторы. В данном примере FT4 должен быть высоким при гипертиреозе. Этот показатель лучше всего применять для кошек со слабым или ранним гипертиреозом или у которых предполагается нетиреоидиыи гипертиреоз и общая концентрация Т4 находится у верхней границы диапазона (см. ранее). В одном исследовании FT4поднялся у 25 из 26 кошек со слабым гипертиреозом (в 96% случаев), по сравнению с тем, что общий Т4 поднялся лишь у 16 из этих кошек (62%). Однако FT4также может подниматься у 12% больных кошек с эутиреозом (Petersonetal., 1995; Mooneyetal., 1996).Чтобы отличить гипертиреоз от синдрома заболевания эутиреоза у кошек наряду с FT4 следует измерить общий Т4 У кошек с гипертиреозом концентрация общего Т4 находится в верхней половине обычного диапазона, в то время как у больных кошек с эутиреозом величина общего Т4 находится в нижней половине обычного диапазона, даже если у них повышенный FT4(Mooneyetal., 1996).

• Концентрация общего Т4 у кошки, которой я делал анализы на гипертиреоз, получилась меньше обычного. Есть ли у кошки гипотиреоз? Маловероятно. Скорее всего, у этой кошки эутиреоидный синдром, поскольку гипотиреоз редко встречается у кошек. Измерение FT4 поможет отличить гипотиреоз от эутиреиодиного синдрома.

Оставить ответ