Новые противоопухолевые препараты и их применение в ветеринарной медицине.

Химиотерапевтические препараты

Ифосфамид и месна
Ифосфамид (Ифекс, Bristol-MyersSquibb)является азотной горчицей, полученной в качестве аналога циклофосфамида широкого спектра действия. В онкологической практике у людей он применяется при лечении лимфомы, остеосаркомы и тестикулярной карциномы. Ифосфамид в меньшей степени провоцирует миелосупрессию, чем циклофосфамид, но систематически вызывает тяжелую уротелиальную токсичность (геморрагический цистит) при введении отдельно от других препаратов. Одновременное введение тиола месны (Меснекс, Bristol-MyersSquibbOncology, см. далее дискуссию по поводу химиозащитных препаратов) в значительной степени предупреждает уротелиальную токсичность. Исследование увеличения доз при лимфомах и саркомах мягких тканей, проявляющих резистентность к химическим препаратам, проведенное на собаках, показало, что ифосфамид, вводимый с одновременным введением физиологического раствора для диуреза вместе с месной, обладает очень хорошей переносимостью в дозах 350-375 мг/м2. Токсичность препаратов проявлялась в миелосупрессии, сопровождаемой заметно пониженной численностью нейтрофилов и в некоторых случаях тромбоцитопенией через неделю после введения препаратов, но в большинстве случаев без сопровождающих клинических признаков. Маленькие собаки бывают более чувствительными к миелосупрессии, поэтому им следует назначать меньшие дозы. Указанные препараты помогают при лимфоме; наблюдалась частичная стабилизация состояния больных наряду с улучшением их самочувствия, и благодаря положительному влиянию на качество жизни и хорошей переносимости ифосфамид считается особенно удачным препаратом. Исследуется его применение при саркомах мягких тканей и при остеосаркоме. Возможно, он окажется полезным дополнением к рекомендациям для этих заболеваний, а также при гемацитомах у собак, поскольку он активно помогает при аналогичных заболеваниях у людей.

Производные нитрозомочевины: ломустин и кармустин
Производные нитрозомочевины входят в небольшое число химиотерапевтических препаратов, применяемых для лечения опухолей мозга, поскольку благодаря своей липофилической природе они обладают необычной способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. Они также помогают при лечении лимфомы, поскольку не являются субстратами для протеина Р-гликопротеина с резистентностью ко многим препаратам и не обладают перекрестной резистентностью к другим алкилирующим препаратам.

Ломустин или CCNU (CeeNU, Bristol-myersSquibb) представляет собой нитрозомочевину, которая применяется для лечения опухолей мозга и лимфомы, подобной болезни Ходжкина у людей. Для людей интервал между дозами составляет 6 недель из-за затяжной миелосупрессии, возникающей через 3-4 недели после введения препарата. У людей часто бывает рвота через 24 часа после введения препарата. Клинические испытания у собак с опухолями мозга и лимфомой показали различную степень токсичности. Лишь периодически наблюдалась рвота. Хотя миелосупрессия была следствием токсичности, что вызывало ограничение дозы, через неделю после введения препаратов происходила деградация нейтрофилов в отличие от удлинения интервала, отмечаемого у людей.  Более того, у собак после продолжительного лечения возникала кумулятивная тромбоцитопения; поэтому при использовании данного препарата надо постоянно следить за численностью тромбоцитов как составной части обычного клинического анализа крови (СВС). Рекомендуемая доза ломустина для собак составляет 90 мг/м2 п/о через каждые 4-6 недель, при этом СВС делается 1 неделю после введения препарата и сразу же перед введением следующей дозы. Прекратите введение препарата при численности тромбоцитов менее 200000/мл и до устранения тромбоцитопении. Объективные реакции наблюдались при лимфоме, резистентной к другим химиотерапевтическим препаратам, при опухолях тучных клеток и при опухолях мозга различных гистологических типов.

Кармустин или BCNU (BiCNU, Bristol-MyersSquibb) также прошел оценку в одном клиническом испытании для лечения опухолей мозга у собак. Применяемая доза составляла 50мг/м2 в/в через каждые 6 недель. Ограничение дозы вызывала миелосупрессия, возникающая в результате токсичности, сопровождаемая деградацией нейтрофилов через 7-9 дней после введения препарата, которая длилась 15 дней. У одной из собак развился не установленный клиническим наблюдением легочный фиброз, который является возможным побочным действием на данный препарат у людей. Другие проявления его токсичности у людей включают миелосупрессию, гепатотоксичность и нефротоксичность. У всех собак с глиомой в данном исследовании наблюдалась частичная ремиссия, при этом продолжительность жизни была аналогична той, которая была при лучевой терапии.

Карбоплатин
Карбоплатин (Параплатин, Bristol-MyersSquibbOnco-logy) является аналогом цисплатина. Спектры активности этих двух препаратов похожи друг на друга. Главное клиническое различие между этими препаратами заключается в их токсичных показателях: карбоплатин не нефротоксичен, но в большей степени вызывает миелосупрессию, чем цисплатин. В настоящее время карбоплатин чаще всего используется при лечении собак. Однако у кошек этот новый препарат пока не применялся из-за отсутствия в прошлом системного лечения платиновыми препаратами. Необходимая доза несколько противоречива: испытание, проведенное на здоровых кошках, и одно клиническое испытание показали, что максимально переносимая доза составляет 200-210 мг/м2, в то время как другое клиническое испытание показало дозу, превышающую 260 мг/м2. До разрешения этого противоречия благоразумно применение меньшей дозы (210 мг/м2) через каждые 3-4 недели в виде медленного болюсного в/в введения. Препарат нужно развести в концентрации 10 мг/мл в 5%-ном растворе декстрозы в воде, а не в 0,9%-ном NaCl, поскольку присутствие ионов хлорида в растворителе может способствовать превращению карбоплатина в цисплатин в растворе. Хотя карбонлатин не является нефротоксичным, он удаляется из организма через почки, поэтому в случае почечной недостаточности дозу нужно сократить, иначе токсичность усилится. Следствием токсичности бывает миелосупрессия, которая может возникать через 21 день после введения препарата; поэтому перед введением каждой дозы нужно провести клинический анализ крови, и лечение нужно отложить, если количество нейтрофилов будет ниже 3000/мл. Карбоплатин обладает активным действием против различных карцином и сарком мягких тканей у кошек. При лицевом плоскоклеточном раке у кошек карбоплатин также применяется для химиотерапии внутрь пораженных участков.

Лобаплатин
Лобаплатин является еще одним аналогом платины, не оказывающим токсичного действия на почки. У людей побочные эффекты включают слабую тошноту, рвоту и миелосупрессию, и так же, как при карбоплатине, при нарушении почечной функции необходимо уменьшение дозы. В настоящее время лобаплатин применяется в клиническом испытании у собак с остеосаркомой, при дозировке 35 мг/м2 в/в в течение трех недель после операции (либо при ампутации, либо с сохранением конечности). Предварительные данные показывают хорошую переносимость этой дозы, при этом токсичное проявление препарата в виде миелосупрессии имеет место на 7-10-е дни после введения препарата, а временная депрессия и рвота бывают в первые два дня и с 7-го по 10-й дни после введения. На сегодняшний день по эффективности препарат можно сравнить с цисплатином и карбоплатином.

Паклитаксель
Паклитаксель (Таксол, Bristol-MyersSquibb) прошел интенсивные испытания на людях благодаря своей беспрецедентной эффективности при лечении некоторых карцином, в особенности рака груди и яичников. Ранее вызывала проблему трудность добывания паклитакселя из тисовых деревьев, но в настоящее время данный препарат можно получить синтетическим путем. Паклитаксель действует как митотический ингибитор, препятствуя разделению микроканальцев, таким образом «блокируя» ими клетку (в отличие от винкаалкалоидов, которые препятствуют сборке микроканальцев). Паклитаксель является гидрофобным; поэтому для растворения его используется носитель кремофор EL. Кремофор также обладает значительным фармакологическим действием, в частности, вызывает сильную дегрануляцию тучных клеток у собак и кошек. Собакам нужно предварительно назначить преднизон (в дозе 1 мг/кг п/о в течение 5 дней), затем циметидин (4 мг/кг в/в), дифенгидрамин (4 мг/кг в/м) и дексаметазона натрия фосфат (1 мг/кг в/в) за час до введения паклитакселя для уменьшения тяжелой анафилактоидной реакции. За собаками нужно вести тщательное наблюдение во время инфузии, поскольку даже при предварительном лечении скорость введения препарата часто приходится уменьшать, чтобы следить за реакциями. Рекомендуемая доза составляет 165 мг/м2, разведенная в 0,6 мг/мл 0,9%-ного NaCl, вводимая непрерывно внутривенно по крайней мере в течение 2 часов и через каждые 3 недели. Признаки токсичности включают рвоту и диарею, которые бывают выраженными в течение первой недели после введения препарата, миелосупрессию, сопровождаемую падением количества нейтрофилов, которая возникает в течение одной недели после введения, и выраженную алопецию. Объективные реакции наблюдаются при карциноме и лимфоме; однако степень реакции при саркомах чрезвычайно низка.

Паклитаксель также проходит исследование для применения у кошек. Предварительные виды лечения и ожидаемые признаки токсичности у них аналогичны тем, которые встречаются у собак, но в добавление к этому у кошек также бывает отечность в области ушных раковин и лап. Экспериментальная доза у кошек равна 5 мг/кг.

Эпирубицин
Эпирубицин (Фарморубицин, Pharmacia&Upjohn) является стереомером доксорубицина, который используется в клинических испытаниях, проводимых на людях, и была обнаружена его меньшая кардиотоксичность по сравнению с доксорубицином. Большое рандомизированное клиническое исследование, проведенное во многих медицинских учреждениях по поводу сравнения эпирубицина с доксорубицином как единственных препаратов, применяемых для лечения лимфомы у собак, показало аналогичную эффективность этих двух препаратов. На основании миокардиальной гистопатологии было установлено, что эпирубицин обладает несколько меньшей кардиотоксичностью, но эхокардиографические и другие изменения, связанные с кардиотоксичностью, наблюдались при применении обоих препаратов. Оба препарата аналогичны друг другу в отношении острой токсичности, миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Метоксиморфолино-доксорубицин
FCE-23762 (Pharmacia) является новым метоксиморфолиновым производным доксорубицина. Данный препарат прошел исследование в первой и второй фазе больших клинических испытаний у собак с онкологическими заболеваниями (Sheaforetal., 1997) и получил довольно благоприятные результаты. Препарат обладает активностью invitroпротивопухолевых клеток, резистентных к доксорубицину, и это обеспечивает его эффективность при химиорезистентной лимфоме, при этом степень общей реакции составляет 33%. У собак с нелеченной лимфомой наблюдалась полная реакция. У собак с саркомой общая степень реакции составляла 20%, а при карциноме — 33%. Токсичность проявлялась в слабой или умеренной миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности. Кардиотоксичность не наблюдалась. Рекомендуемая доза составляет 80 мг/кг в/в через каждые 3 недели {SheaforS.E., 1998).

Ингибиторы топоизомеразы I: 9-аминокамптотецин
Кампготецины являются единственными химиотерапевтическими препаратами, действие которых основано на подавлении репликации ДНК и транскрипции фермента топоизомеразы I. Как таковые они не имеют ничего общего с другими химиотерапевтическими препаратами, применяемыми для лечения лимфомы у собак. 9-аминокамптотецин (Pharmacia&Upjohn) в настоящее время исследуется для применения у собак при лимфоме. У людей режим введения препарата играет необычайно важную роль но отношению к токсичности и эффективности препарата, и то же самое справедливо для собак. Суммарная доза, равная 3,7 мг/м2, вводимая в/в в виде непрерывного введения инфузионного раствора в течение 72 часов, приводила к значительным объективным реакциям у собак с лимфомой и хорошо переносилась многими собаками. Токсичность проявлялась в миелосупрессии, которая была кумулятивной. И снова маленькие собаки оказываются более подверженными миелосупресии под действием этого препарата, поэтому их нужно лечить с осторожностью, меньшими дозами. Дозировка данного препарата скорее должна основываться на весе тела, чем на площади его поверхности; однако еще не был проведен анализ фармакокинетических данных. Хотя известно, что данный препарат обладает высокой биологической доступностью для орального введения, необходимая оральная доза для собак до сих пор не установлена.

Модификаторы биологических реакций

Пироксикам
Пироксикам (Фелден, 10- и 20-мг таблетки, PfizerLaborato-ries) является нестероидным противовоспалительным препаратом (NSAID). Было доказано, что данный препарат активно действует против различных опухолей у людей и собак. Он не обладает непосредственным противоопухолевым действием invitro,и основная роль его заключается в подавлении циклооксигеназы; поэтому механизм его действия считается иммунологическим. У собак он наиболее интенсивно используется при лечении переходно-клеточного рака (ТСС), и в этом случае его эффективность при отдельном применении сравнима с цисплатином. Он помогает при лечении плоскоклеточного рака (SCC), аденокарценомы молочной железы и заразных венерических опухолей (ТУТ). Дозировка составляет 0,3 мг/кг п/о через каждые 24 часа, и данный препарат хорошо переносится многими пациентами. Как и у большинства NSAIDs, основным проявлением токсичности пироксикама является раздражение желудочно-кишечного тракта, поэтому данный препарат следует давать с пищей. Собакам, которые плохо переносят NSAIDs, можно давать мизопростол (Цитотек 100- и 200-мг таблетки, Searle)в дозе от 3 мг/кг перорально через каждые 8 часов. При появлении признаков сильного раздражения или возникновения язв прием препарата нужно прекратить и начать лечение от язвы желудка (была установлена эффективность циметидина и сукральфата). При исчезновении признаков можно снова давать пироксикам в сочетании с мизопростолом. При отдельном применении пироксикама при посмертной проверке отмечался другой известный побочный эффект действия NSAIDs, медуллярный некроз почек, но это не являлось клинической проблемой. Однако когда сочетание пироксикама и цисплатина применялось для лечения ТСС мочевого пузыря у собак, пироксикам усиливал нефротоксичность цисплатина. Поэтому до получения более подробных данных о взаимодействии этих двух препаратов их нужно применять в сочетании друг с другом с крайней осторожностью, если вообще стоит это делать. Пироксикам особенно подходит в качестве химиотерапевтического средства для собак благодаря легкости его применения в домашних условиях и малой токсичности. Более того, он является также анальгетиком; поэтому может играть паллиативную роль, даже если не оказывает эффективного химиотерапевтического действия. Пироксикам еще не прошел оценки для применения у кошек.

L-MTP-PE

Инкапсулированный в липосомах мурамил трипептид фосфатидилэтаноламин (L-MTP-PE) является активатором моноцитов и макрофагов, полученным из оболочек бактериальных клеток. Было доказано, что при его применении в сочетании с химиотерапией он значительно улучшает результаты по сравнению с одной химиотерапией при лечении гемангиосаркомы и остеосаркомы селезенки у собак {MacEwenandKurzman, 1996). В настоящее время он также проходит клинические испытания на людях. Но, несмотря на эти обнадеживающие результаты, L-MTP-PE в настоящее время не имеется в продаже, но в будущем он станет доступен.

Ретиноиды: этретинат и изотретиноин
Этретинат (Тегисон, 10- и 25-мг капсулы, Hoffman-LaRoche)применялся в качестве превентивного и дифференцирующего химического средства при различных опухолях у людей. Имеются данные о пользе его применения для лечения SCCи предраковых повреждений (актинического кератоза), кожной лимфомы и грибкового микоза (эпителиотрофической Т-клеточной лимфомы) у собак и кошек и различных доброкачественных опухолей кожи, в том числе внутрикожной ороговевшей эпителиомы у собак. Рекомендованные дозы составляют 1 мг/кг через каждые 12-24 часа в течение от 90 дней до 6 месяцев для собак с доброкачественными и предраковыми поражениями кожи, и 3-4 мг/кг через каждые 24 часа или в дробных дозах через каждые 12 часов при кожной лимфоме и грибковом микозе у собак; и 10 мг на 1 кошку через каждые 24 часа для кошек.

Изотретиноин, или 13-cis-ретиноевая кислота (аккутан, 10-, 20- и 40-мг капсулы, LaRoche) обладает активным действием против кожной лимфомы и грибкового микоза у собак и кошек, а также различных кожных опухолей у собак. Не эффективен при лечении лицевой SCCу кошек. Рекомендуемые дозы составляют 1-2 мг/кг через каждые 24 часа при опухолях кожи, 3-4 мг/кг через каждые 24 часа или дробными дозами через каждые 12 часов при кожной лимфоме и грибковом микозе у собак и 10 мг на кошку через каждые 24 часа при кожной лимфоме и грибковом микозе у кошек.

Показатели токсичности у этих двух препаратов похожи. Наиболее распространенной побочной реакцией на ретиноиды у собак является сухой кератоконъюнктивит (KCS), но у кошек, принимавших ретиноиды, он не отмечался. Собакам, принимавшим ретиноиды, нужно делать базисное испытание на разрыв Ширмера и после этого наблюдать за ними ежемесячно. При появлении KCS он может прекратиться, если перестать давать препарат, и в этом случае помогают циклоспориновые глазные капли. Другие виды токсичности и побочные эффекты являются обратимыми, если перестать принимать препарат, но собак, в истории болезни которых есть панкреатит, гепатит и сахарный диабет, надо лечить с осторожностью. Бывает тяжелый тератогенез и уменьшение сперматогенеза в течение двух лет после прекращения курса этретината, поскольку данный препарат накапливается в телесном жире; поэтому ретиноиды не следует применять при разведении животных. К счастью, у большинства собак не отмечается побочных эффектов, а при возникновении таковых они обычно бывают слабыми. Кроме того, побочные действия чаще возникают при применении изотретиноина; следовательно, для длительного лечения более пригоден этретинат. Кошки обычно лучше переносят ретиноиды, у них редко возникают побочные эффекты, за исключением анорексии; однако у кошек, принимавших этретинат, наблюдались возвратная эритема и алопеция в области морды, нижних конечностей, области живота и промежности. При появлении подобной реакции прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу.

Химиозащитные препараты

Месна
Месна (Меснекс, Bristol-MyersSquibbOncology) представляет собой соединение тиола, разработанное с целью предупреждения уротелиальной токсичности (геморрагический цистит), наблюдаемой после приема ифосфамида и циклофосфамида. Месна образует димеры в системе кровообращения, которые расщепляются в почечном тубулярном эпителии, выделяя свободные активные теоло-группы в мочу, где они связывают уротоксичные метаболиты. При лечении людей ифосфамид, применяемый без месны, вызывает настолько тяжелую и устойчивую уротелиальную токсичность, что данный препарат нельзя использовать изолированно. В клиническом испытании ифосфамида на собаках доза месны, составляющая 20% от дозы ифосфамида, вводилась три раза вместе с инъекцией, и при этом не наблюдалось признаков геморрагического цистита. Месна вводилась собакам на фоне одновременного в/в введения высокой дозы циклофосфамида в дозе, составляющей 40% от дозы циклофосфамида. Препарат вводили 6-ти-кратно с интервалом в 3 часа, начав одновременно с введением циклофосфамида.

Дексразоксан
Дексразоксан (Цинекард, Pharmacia&Upjohn)является хелатором железа, который в значительной степени способствует предупреждению хронической кардиотоксичности, вызванной кумулятивным введением доксорубицина. Дексразоксан не изменяет фармакокинетики доксорубицина и не предупреждает миелосупрессию и желудочно-кишечную токсичность, поэтому едва ли способен изменить противоопухолевое действие. Он доказал свою большую эффективность в предупреждении кардиотоксичности у людей и животных; однако кардиотоксичность все же имеет место при очень высоких дозах доксорубицина. Дексразоксан вводится в дозовом соотношении с доксорубицином 10 к 20:1 или (у собак) 25 мг/кг в/в за 15 минут до доксорубицина. Несмотря на явное кардиозащитное действие дексразоксана, до сих пор не было точно доказано, что пациенты получат длительную пользу, например, у них увеличится продолжительность жизни после применения данного препарата; поэтому общая ценность лечения дексразоксаной остается противоречивой.

Паллиативные препараты

Повязка с фентанилом
Чрескожная повязка (DuragesicSystem, JanssenPharma-ceutical) сделала возможным введение наркотического анальгетика фентанила амбулаторным больным на несколько дней. Такие повязки обеспечивают следующие дозы препарата: 25, 50, 75 и 100-мг/час. В клиническом испытании, проведенном на людях, было установлено, что у большинства амбулаторных больных такие повязки обеспечивают эффективную анальгезию. В одном исследовании (Kylesetal., 1996) фармакинетики фентанила после наложения повязки с 50-мг/час на здоровых биглях концентрация плазмы в крови поднялась до анальгетического уровня примерно через 24 часа после наложения повязки, и он оставался неизменным до удаления повязки через 72 часа после ее наложения. После удаления уровень плазмы быстро падал в течение последующих 12-24 часов. Ни у одной из собак в данном исследовании не проявлялись опиоидные побочные эффекты, такие как угнетение дыхания или седативный эффект; однако у них отмечалось заметное индивидуальное различие в фармакокинетике. Клинический эксперимент с собаками, страдающими опухолью, также показывает, что необходимая доза значительно меняется, но в общих случаях для обеспечения анальгезии для собак средних размеров нужна повязка с дозой 50 мг/час и две повязки с дозами 50 мг/час для очень больших собак или 3-5 мг/кг. Минимальная доза для лечения этим препаратом широка, и если она не обеспечивает анальгезии и седативного эффекта, ее можно с безопасностью увеличить; однако при таких дозах периодически наблюдалось седативное действие и возбуждение животного, которое проходило после удаления повязки. Для наложения повязки на животное у него в паховой области выстригают шерсть, осторожно протирают спиртом и клейкой подкладкой прикладывают к обстриженной коже. Другие предпочитают накладывать повязку между лопатками, чтобы лекарство не попало в корм (соблюдайте осторожность, чтобы по случайной небрежности препарат не попал детям в рот). Нужно также стремиться расположить повязку таким образом, чтобы она не стягивала кожу или шерсть. Поскольку препарат начинает действовать через 24 часа, повязку нужно наложить заранее, до возникновения боли, если ее можно предвидеть (например, вечером накануне операции). Когда требуется немедленное обезболивание, можно внутривенно ввести болюс фентанила в 30 мг/кг в то же время, когда накладывалась повязка. При необходимости обезболивания более чем на несколько дней через каждые 72 часа накладывают новую повязку, а старую не убирают до тех пор, пока новая не пробудет на месте 24 часа.

Пироксикам
Пироксикам (Фелден, Pfizer) представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID) с противоопухолевым действием (см. выше). Это также хорошо переносимый анальгетик, который может применяться для облегчения состояния собак, даже если не показан в качестве химиотерапевтического препарата. См. ранее обсуждение дозы и побочные эффекты.

Буторфанол
Буторфанол (Стадол, Bristol)является наркотическим препаратом с противорвотным действием, кроме того, он является анальгетиком и помогает при кашле. Несмотря на наличие других противорвотных средств, только буторфанол эффективен для предупреждения вызываемой цисплатином рвоты. В произвольном клиническом исследовании у собак, которым вводили буторфанол (0,4 мг/кг внутримышечно) в конце введения цисплатина, рвота бывала в 19% случаев, в то время как у собак, которым не давали противорвотных препаратов, рвота наблюдалась в 89% случаев. В данном исследовании буторфанол не давал побочных эффектов, и он рекомендуется обычно вместе с лечением цисплатином. Буторфанол в указанной дозе также способствует уменьшению рвоты, вызываемой другими химиотерапевтическими препаратами.

Ондансетрон
Ондансетрон (Зофран, Glaxo)представляет собой рецепторный антагонист серотонина (5-НТз), который сравнительно недавно стал применяться для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и анестезией. Данный препарат чрезвычайно эффективен для борьбы с тошнотой и рвотой у людей и сильно уменьшает болезненность химиотерапии для многих пациентов. Он не оказывает действия на противоопухолевую эффективность и у людей вызывает меньше побочных эффектов, чем метоклопрамид. Нет сомнения, что он также необычайно эффективен у собак, и основным сдерживающим средством его применения в ветеринарной онкологии является его цена. Следует подумать о применении данного препарата, если не удается бороться с рвотой с помощью обычных противорвотных средств и если стоимость препарата не имеет большого значения. Дозировка составляет 0,1-1,0 мг/кг перорально через каждые 12-24 часа или за 30 минут до и через 90 минут после начала введения цисплатина.

Ципрогептадин
Ципрогептадин (Периактин, 4-мг таблетки, Merck)был рекомендован для стимуляции аппетита у кошек и собак. Для кошек доза составляет 1-4 мг/на кошку или 0,35-1 мг/кг один или два раза в день. Время стимуляции аппетита у кошек превышает 18 часов. При исследовании аллергического зуда, вызванного ципрогептадином, (он не уменьшал зуд), проведенном двойным слепым методом под контролем плацебо на собаках, доза в 0,1-0,2 мг/кг вызывала полифагию у 25% собак. У кошек иногда наблюдалось возбуждение, Koiopoeпроходило после уменьшения дозы или прекращения введения препарата.

Новые способы введения препаратов

Внутриполостное введение
При лечении опухолей серозных оболочек, таких как мезотелиома и карциноматоз, химиотерапия производится непосредственно в грудную и брюшную полости. Этот метод введения препаратов особенно эффективен в случаях, когда выпот, особенно в грудную полость, является главной клинической жалобой. Имеются документальные данные о внутриполостной химиотерапии цисплатином (Mooreetal., 1991). Концентрация препарата в опухолевых клетках бывает увеличена по сравнению с той, которая достигается при внутривенном введении препаратов, только для первых трех миллиметров ткани, поэтому большие опухоли не лечатся соответствующим образом с помощью этого метода. Цисплатин усваивается всем организмом, поэтому не следует превышать общую безопасную дозу. При этом нужно использовать протокол с в/в солевыми препаратами для стимуляции диуреза, как если бы цисплатин вводился внутривенно. Также может наблюдаться рвота, как при внутривенном введении цисплатина; поэтому нужно использовать буторфанол или ондансетрон (см. ранее). Подсчитанную дозу цисплатина разводят 0,9%-ным NaClво флаконе, соединенном с внутривенной капельницей (смешивать препараты следует непосредственно перед их введением). Объем составляет 250 мг/м2 для введения в грудную полость и 1 000 мг/м2 — в брюшную. Если предстоит лечение органов грудной клетки, желательно сделать пункцию в межреберное пространство справа, в область сердечной вырезки. Если предстоит лечение органов брюшной полости, собаке нужно дать возможность опорожнить мочевой пузырь перед лечением (особенно при диурезе), и пункцию следует делать вдоль средней линии каудально по отношению к пупочному кольцу. Вводить катетер рекомендуется под контролем УЗ аппарата, чтобы не травмировать внутренние органы. Шерстный покров в области установки катетера выстригают, выполняется лидокаиновая блокада, после чего вводят жесткий внутривенный катетер №14. Перед введением препарата вводится от 10 до 20 мл физиологического раствора для проверки катетера; появление кашля или любого дискомфорта свидетельствует о неправильной установке катетера. Физиологический раствор должен проходить свободно. Во время введения препарата нужно следить за всей областью введения, не появятся ли признаки подкожного поступления раствора. После окончания’ процедуры нужно на несколько минут наложить марлевую давящую повязку, после чего животное следует заставить подвигаться для распределения жидкости в полости.

Введение препаратов, инкапсулированных в липосомы
Липосомы представляют собой частицы синтетических двухслойных липидов, инкапсулирующие водяную фазу. В последние годы была произведена энергичная разработка липосом в качестве средств доставки препаратов, поскольку они способны заметно изменять их фармакокинетику. Липосомная инкапсуляция повышает время нахождения многих препаратов в системе кровообращения, усиливая их воздействие на опухолевые клетки и в то же время уменьшая токсичность путем понижения максимального их количества в плазме крови. Простые липосомы быстро перемещаются с помощью ретикулоэн-дотелиальной системы (RES), что делает их идеальными для доставки модификаторов биологических реакций (например, L-MTP-PE), но не химиотерапевтических препаратов. Однако при анализе инкапсулированного в липосомах доксорубицина у здоровых собак была обнаружена его гораздо меньшая кардиотоксичность, чем у природного препарата. Липосомы, в которые включен полиэтиленгликоль (PEG) на внешней их поверхности, не перемещаются с помощью ретикулоэндотелиальной системы (RES), приводя к увеличению времени нахождения препарата в системе кровообращения, что обеспечивает более эффективную химиотерапию. Полиэтиленгликолилатный, инкапсулированный в липосомах препарат на основе доксорубицина (Доксил, SequusPharmaceuticals) прошел исследование в клинических испытаниях на кошках и собаках. Предварительные результаты показывают уменьшение токсичности и значительную противоопухолевую эффективность при дозах доксорубицина, аналогичных дозам, применяемым при использовании природного препарата; однако возникала кожная токсичность, не наблюдаемая при применении природного доксорубицина, что заставляло уменьшить дозу. Также были разработаны и прошли преклиническое испытание инкапсулированные в липосомах препараты винкристина и цисплатина, и в настоящее время они начинают испытываться на животных. Липосомы также могут модифицироваться путем добавления антител на их поверхность для задания им конкретного типа клеток. Специально предназначенные липосомы также станут в будущем средствами до ставки цитокинов и будут использоваться как векторы трансфекциидлягеннойтерапии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *