Лечение урсодеоксихолевой кислотой

Еще в давние времена врачи восточной медицины знали целебную силу китайской черной медвежьей желчи. Главная желчная кислота в этой медвежьей желчи, урсодеоксихолевая (UDCA), синтезирована искусственным путем и продается в Японии в качестве гепатозащитного препарата, начиная с 1930-х годов. Только в 1970-е годы западная медицина оценила лечебные качества UDCA, когда эта желчная кислота была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Актигалл, Ciba-Geiby) и стала выпускаться для растворения холестериновых желчных камней у людей. В 1980-е годы врачи заметили, что лечение UDCA больных с сопутствующими желчными камнями и хроническими заболеваниями печени приводило к улучшению анализов функции печени. С тех пор заметно возрос интерес к применению UDCAв качестве гепатозащитного препарата, и некоторые клинические исследования данного препарата у людей были направлены на изучение ценных качеств UDCAпри лечении различных хронических гепатопатий.

Гепатотоксичность желчных кислот

Одной из наиболее важных причин, заставляющих рассмотреть применение UDCA при лечении хронических заболеваний печени, является растущее осознание роли гидрофобных желчных кислот в качестве гепатотоксинов. Многочисленные исследования подтвердили, что желчные кислоты являются цитотоксичными для гепатоцитов. Поскольку большинство гепатобилиарных заболеваний сопровождается задержкой желчных кислот в печени и сыворотке крови, вполне разумно, что задержка гидрофобных желчных кислот способствует развитию поражения печени.

Механизмы, способствующие разрушению гепатоцитов гидрофобными желчными кислотами, не вполне ясны. Желчные кислоты представляют собой биологические детергенты, физиологической функцией которых является растворение желчных липидов и улучшение абсорбции жиров в кишечнике. Воздействие желчных кислот, которые обычно содержатся в желчных протоках и кишечнике (1-2 мМ), на гепатоциты приводит к быстрому лизису клеток вследствие солюбилизации клеточных мембран. При более низких концентрациях на микромолекулярном уровне, в каком они содержатся в сыворотке крови и тканях печени при холестатических нарушениях, гидрофобные желчные кислоты, тем не менее, разрушают клеточные мембраны. Все большее количество данных говорит о том, что главная цель гидрофобных желчных кислот заключается в разрушении митохондриальной мембраны. У отдельных гепатоцитов воздействие гидрофобных желчных кислот нарушает митохондриальный транспорт электронов и способствует образованию цитотоксичных свободных кислородных радикалов. Вызываемое желчными кислотами митохондриальное поражение также приводит к истощению запасов целлюлярного аденозина трифосфата. Были высказаны предположения о наличии нескольких механизмов гепатоцеллюлярной токсичности желчных кислот недетергентного характера. Желчные кислоты способствуют развитию воспаления. Они повышают образование свободных радикалов в нейтрофилах, дегранулируют мастоциты и стимулируют выработку лейкотриена в клеточной линии кишечника. Желчные кислоты также увеличивают содержание интрацеллюлярного кальция в гепатоцитах, что, в свою очередь, вызывает снижение жизнеспособности клеток.

Гепатозащитное действие урсодезоксихолевой кислоты

Желчные кислоты у млекопитающих представляют собой вид амфипатических молекул, у которых стероидное ядро делится путем гидроксилирования на 3 положения. Первичные желчные кислоты, синтезированные в печени, хенодезоксихолевая кислота и холевая кислота, характеризуются дополнительным гидроксилированием на 7-й и 12-й позициях соответственно. Эти первичные желчные кислоты конъюгированы в печени либо с глицином, либо с таурином. Данные химические модификации являются важными детерминантами токсичности желчных кислот, поскольку и конъюгация, и гидроксилирование уменьшают гидрофобность молекул, и обычно чем больше степень гидрофобности желчных кислот, тем больше тенденция к гепатотоксичности.

UDCA является довольно гидрофильной желчной кислотой, исходя из степени ее гидроксилирования и расположения этих гидроксильных групп вокруг стероидного ядра. Некоторые клинические исследования у больных людей с хронической гепатопатией заставляют предположить, что длительное лечение UDCA является гепатозащитным. Хотя объяснение механизма или механизмов, ответственных за такое гепатозащитное действие на людей, весьма противоречиво в научной литературе, были высказаны предположения о следующем полезном действии данного препарата:

  1. замена более гидрофобных гепатотоксичных желчных кислот в кровяном депо,
  2. индукция холестаза,
  3. иммуномодуляция.

Основными желчными кислотами у людей являются довольно гидрофобная желчная кислота гликохенодеоксихолат и более гидрофильная желчная кислота гликохолат. У кошек и собак основной желчной кислотой в крови является таурохолат, которая более гидрофильна и менее гепатотоксична, чем гликохенодеоксихолат. Прием UDCAлюдьми с хроническими заболеваниями печени приводит к насыщению их желчи UDCA. Путем замены гликохенодеоксихолата UDCA способствует уменьшению токсичного действия последнего. У домашних животных польза замены таурохолата UDCA нe столь велика, поскольку обе желчные кислоты относительно малотоксичны. Также есть данные предполагать, что гепатозащитное действие UDCA может иметь промежуточное значение на уровне полости кишечника, где она оказывает подавляющее действие на идеальное поглощение токсичных вторичных желчных кислот, образующихся в полости кишечника в результате бактериальной модификации первичных желчных кислот.

Неконъюгированная UDCA усиливает выделение желчи. Механизм, с помощью которого UDCA способствует холерезу, известен под названием холегепатическое шунтирование. Неконъюгированная UDCA выделяется в желчь, где она протонируется, что ведет к образованию бикарбонатного иона. Затем протонированная UDCA пассивно абсорбируется билиарными эпителиальными клетками, и в секреции остается один бикарбонатный ион. Этот бикарбонат в дальнейшем служит как бы осмотической вытяжкой для билиарной водной секреции. Путем индуцирования подобного холереза UDCA защищает гепатоциты от накопления потенциально токсичных компонентов, обычно выделяемых в желчь, таких как медь, лейкотриены, холестерин и билирубин.

Получены данные о нескольких видах иммуномодулирующего действия UDCA. UDCA понижает выработку иммуноглобулина В лимфоцитами и интерлейкинов-1 и -2 Т-лимфоцитами в виде реакции на неспецифические раздражители. Лечение UDCA также способствует уменьшению экспрессии молекул HLA класса I с поверхности клеточных мембран гепатоцитов. Предварительные исследования показали, что UDCA способна связывать и стимулировать гепатоцитные глюкокортикоидные рецепторы, что объясняет ее иммуномодулирующее действие.

Клиническое применение урсодеоксихолевой кислоты при заболеваниях печени у людей

Было проведено исследование лечебной эффективности UDCAпри некоторых хронических гепатопатиях у людей с различными результатами. В наибольшей степени изученным на сегодняшний день заболеванием, при котором лечение UDCA дает наилучший эффект, является первичный билиарный цирроз (РВС). Для этого хронического заболевания, распространенного у женщин пожилого возраста, характерно иммуноопосредованное разрушение желчных протоков. Заболевание может начаться в любом возрасте, обычно протекает в течение длительного времени (многих лет) и в конечном итоге приводит к недостаточности печени и необходимости ее трансплантации. Недавний мета-анализ нескольких клинических испытаний, в ходе которых исследовалось применение UDCA для лечения РВС, доказал вне всякого сомнения, что эта желчная кислота оказывает благоприятное действие на биохимические индикаторы гепатобилиарного заболевания, но не дал неопровержимых доказательств по поводу основных результатов, таких как, например, развитие гистологии, выживание или необходимость трансплантации печени.

Поскольку цель данных клинических исследований заключалась в том, чтобы доказать, что UDCA способна изменить в лучшую сторону процесс развития заболевания или по крайней мере замедлить его развитие, неспособность этих испытаний со всей убедительностью доказать действие данного препарата на конечные результаты вызывает некоторое беспокойство. Такое отсутствие доказательств может быть результатом медленного и в чем-то непредсказуемого характера данного заболевания. Возможно, причина состояла и в том, что пациентов нужно было обследовать в течение более длительного срока. Кроме того, в этих исследованиях принимали участие больные с заболеванием на последней стадии, а по некоторым имеющимся данным, UDCA неэффективна при запущенных случаях заболевания и может даже усугубить симптомы и результаты биохимических проб.
Поскольку применение только UDCA не позволяет добиться полной ремиссии или предупредить ее прогрессирование у некоторых больных с РВС, в недавних исследованиях рассматривалась возможность комбинированной терапии с применением UDCA. В нескольких исследованиях, в которых проводилось сравнение комбинированного лечения UDCA и колхицином и лечения одной UDCA при РВС, не удалось доказать, что добавление колхицина дает преимущества по сравнению с применением одной UDCA. Результаты данных исследований необходимо интерпретировать, принимая во внимание то, что UDCA меняет фармакокинетику препаратов, таких как колхицин, который подвергается выделению желчи. Предварительное сравнительное исследование с оценкой применения UDCA в сочетании с малыми дозами иммуносупрессивной терапии и одной UDCA установило, что комбинированное лечение приводит к дальнейшему улучшению ферментной активности в сыворотке крови и общей оценки клинического развития заболевания.

UDCA эффективна и при других хронических заболеваниях печени у людей. Примечательно, что у больных билиарным заболеванием, возникшим как следствие цистического фиброза, желчегонное действие UDCA предупреждает сгущение желчи, характерное для этого заболевания. Данные другого исследования говорят о том, что UDCA оказывает полезное действие при лечении неалкогольного стеатогепатита. Гистологическое исследование больных этим заболеванием после 12-месячного курса лечения показало уменьшение количества ферментов в сыворотке и степени липидоза печени. Данный препарат получил неоднозначные отзывы в ходе лечебных испытаний для лечения других гепатобилиарных заболеваний, таких как идиопатический хронический гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит и алкогольный гепатит.

Клинические наблюдения применения урсодеоксихолевой кислоты в ветеринарной практике

Данные по применению UDCA в ветеринарной практике немногочисленны. Контролируемые клинические исследования не проводились. Имеется единственное сообщение об использовании UDCA по 15 мг/кг в день у собаки с хроническим гепатитом, что способствовало увеличению этой желчной кислоты в сыворотке крови и дало биохимическое и клиническое улучшение. Отмечены случаи аналогичного успешного лечения хронического гепатита у других собак и лечения кошек с хроническим лимфоцитарно-плазмацитарным холангиогепатитом.

Безопасность UDCA тщательно проверялась на здоровых собаках и кошках. Фирма-производитель препарата провела обширные токсикологические исследования UDCA на здоровых собаках, после чего препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и препаратов. В ходе этих исследований не было выявлено каких-либо его тяжелых побочных действий. Исследование, проведенное на 15 здоровых кошках, показало, что ежедневный пероральный прием 15 мг/кг в течение 14 дней не вызвал никаких клинических побочных эффектов. В другом исследовании не было отмечено никаких побочных реакций после того, как UDCА давали 5 здоровым кошкам по 10 мг/кг в день перорально в течение 3 месяцев. Клинические данные, полученные некоторыми ветеринарными гепатологами, применявшими данный препарат у кошек и собак при заболеваниях печени, подтверждают эти экспериментальные данные. Единственными побочными эффектами, возникавшими с неустановленной частотой, были редкие примеры рвоты и диареи.

Имеются немногочисленные экспериментальные данные о действии ежедневного перорального приема UDCA на содержание желчных кислот в крови у собак и кошек. В одном сообщении пероральный прием 15 мг/кг UDCA привел к увеличению ее содержания в сыворотке. У кошек ежедневное пероральное назначение UDCA по 10 мг/кг в течение 3 месяцев привело к увеличению общего содержания желчных кислот в сыворотке, и UDCA и ее тауриновый конъюгат были обнаружены в сыворотке через 1 и 2 месяца после лечения. Однако по прошествии 3 месяцев увеличение UDCA и ее тауринового конъюгата было обнаружено лишь у двух из пяти кошек. Причина этого неизвестна, но, по-видимому, это связано с улучшением метаболизма UDCA или технической сложностью измерения количества желчных кислот в сыворотке. У людей, собак и кошек введение UDCA подавляет синтез холестерина в печени, что ведет к понижению уровня холестерина в сыворотке.

Некоторые пациенты опасаются того, что длительное введение неконъюгированной UDCA может способствовать истощению таурина у некоторых людей с заболеваниями печени. Это имеет важное значение в UDCA терапии у кошек, поскольку им приходится конъюгировать таурин. Кроме того, у некоторых кошек с заболеваниями печени увеличилось выделение в моче таурин-конъюгированных желчных кислот, что в дальнейшем вызывает у них предрасположенность к истощению запасов таурина во всем организме. Хотя организм собаки также конъюгирует болышую часть своих желчных кислот с таурином, они способны переходить к конъюгации глицина и менее подвержены истощению запаса таурина.

Современные рекомендации

В настоящее время неизвестно, оказывает ли UDCA лечебное действие при гепатобилиарных заболеваниях у собак и кошек. Ответ на этот вопрос будет получен в ходе перспективных клинических испытаний. Экстраполяция данных, собранных в литературе по лечению людей, говорит о том, что данная желчная кислота может в некоторых случаях оказывать лечебное действие. Благодаря своему желчегонному действию UDCA помогает при острых и хронических гепатобилиарных заболеваниях с выраженным интрагепатическим холестазом. Перед началом терапии всегда следует исключить возможность экстрагепатической билиарной обструкции, потому что применение желчегонных препаратов в данном случае противопоказано. Длительное гепатозагцитное и иммуномоделирующее действие препарата помогает при лечении хронической воспалительной гепатопатии у собак и кошек. Автор считает, что UDCA не является панацеей от всех хронических воспалительных заболеваний печени, но может несколько замедлить развитие заболевания, особенно при его применении на ранней стадии. До проведения контролируемых перспективных клинических исследований по применению UDCA при хронической гепатопатии автор пока рекомендует использовать монотерапию UDCA в сочетании с соответствующими лечебными мерами для борьбы с осложнениями гепатобилиарного заболевания у животных с хроническими воспалительными заболеваниями в течение 3-4 месяцев и следить за наличием улучшения биохимических показателей гепатоцеллюлярного поражения. При наличии улучшения нужно продолжать лечение UDCA. Если биохимические показатели продолжают ухудшаться, надо прекратить лечение UDCA или применять дополнительные средства, замедляющие прогрессирование заболевания, такие как колхицин или глюкокортикоиды.
UDCA выпускается в виде 300-мг капсул для перорального применения. Стоимость лечения может быть высокой. В той организации, где работает автор данной статьи, стоимость лечения собаки весом 30 кг или 5 кг кошки при ежедневной дозе 10 мг/кг равна 90$ и 15$ в месяц соответственно. Рекомендованная доза, равная 10-15 мг/кг в день перорально, заимствована из гуманной медицины.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *