Использование антихолинергических препаратов при заболеваниях мочевыводящих путей

Антихолинергические препараты иногда используют при лечении нарушений мочевыводящих путей, связанных с частым мочеотделением, внезапным мочеотделением, недержанием мочи и болями. Эти рекомендации дают на основании холинергического действия на сократимость мочевого пузыря. Если уменьшить чрезмерную сократимость мочевого пузыря, можно ожидать нормального накопления и удержания мочи. В данной статье суммирована информация по холинергической фармакологии, а также показания, действие, побочные эффекты и сведения по ветеринарному использованию антихолинергических препаратов.

Нейрофизиология

По своему действию антихолинергические препараты конкурируют с ацетилхолином в преганглиях нервных окончаний мозгового вещества надпочечников и в симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиях (никотиновых рецепторах), а также там, где постганглии нервных волокон парасимпатической вегетативной нервной системы (мускариновые рецепторы) иннервируют окончания. Ацетилхолин также является главным нейротрансмиттером в соматических нейромышечных соединениях и в некоторых частях центральной нервной системы (никотиновых рецепторах). В обычных дозах антихолинергические препараты действуют главным образом как конкурентные ингибиторы мускариновых рецепторов, и их чаще называют антимускариновыми препаратами (рис. 1). Таким образом, их основное действие направлено на клетки-эффекторы парасимпатической нервной системы, но может наблюдаться и дополнительное физиологическое действие из-за их влияния на холинергическую передачу по всему организму.

Рис. 1. Схема парасимпатической иннервации мочевого пузыря и области действия
антимускариноных и спазмолитических препаратов

В мочевыводящих путях парасимпатические импульсы передаются через половой нерв в ганглий стенки мочевого пузыря и в мускариновые рецепторы в гладкой мышце-сжимателе (рис. 1). Во время нормального накопления мочи парасимпатический сигнал подавляется, благодаря чему мочевой пузырь медленно наполняется. Минимальные изменения внутрипузырного давления или колебания сенсорной активности развиваются до достижения порогового объема. В это время может произойти сознательное опорожнение мочевого пузыря или оно будет подавлено до подходящего момента. Для эффективного накопления мочи необходимы целостный контроль центральной нервной системы, адекватная растяжимость и аккомодация мышцы-сжимателя и адекватное сопротивление началу опорожнения. Антимускариновые препараты, многие из которых обладают спазмолитическим и обезболивающим действием, применяются для облегчения накопления мочи, потому что они действуют путем блокирования сокращающих реакций на действие ацетилхолина и облегчают расслабление мышцы-сжимателя.

Показания

Показаниями для назначения антимускариновых препаратов являются непроизвольные сокращения мыщцы-сжимателя, при которых рефлексы данной мышцы запускаются малым объемом мочи в мочевом пузыре или давлением. Причинами гиперсократимости мочевого пузыря могут быть невропатические нарушения (гиперрефлексия мыщцы-сжимателя), воспалительные или раздражающие нарушения (сенсорная гиперрефлексия) и идиопатические нарушения (нестабильность мыщцы-сжимателя). При гиперактивном сжимателе непроизвольные сокращения не могут подавляться, что приводит к ощущению позыва и просачиванию небольшого количества мочи. С клинической точки зрения гиперсократимость мочевого пузыря проявляется в недержании мочи и поллакиурии. Недержание мочи может быть сходно с остаточным перемежающимся недержанием, наблюдаемым при уретральной дисфункции или связанным с изменением положения тела (вставанием, ходьбой или прыжками). Часто очень трудно определить, было ли опорожнение мочевого пузыря сознательным или непроизвольным. Нестабильность сжимателя или пороговый объем можно зафиксировать при помощи цистометрии, когда внутрипузырное давление измеряется во время наполнения мочевого пузыря. Синдром снижения накопительной функции мочевого пузыря, при котором снижены вместимость и аккомодация мочевого пузыря, но не зафиксированы непроизвольные сокращения, также может быть отдельным клиническим случаем, приводящим к перемежающемуся недержанию мочи.

Антимускариновые и спазмолитические препараты также используют для симптоматического облегчения болезненных и раздражающих состояний мочевого пузыря, включая инфекцию мочевыводящих путей, неоплазию мочевыводящих путей, фиброз мочевого пузыря и идиопатическое заболевание мочевыводящих путей у кошек. При большинстве этих заболеваний главное значение имеет лечение основного нарушения, а антимускариновые препараты имеют минимальную эффективность.

Антимускариновые препараты

Прототипом антимускариновых препаратов являются алкалоиды беладонны, такие как атропин, скополамин и гиосциамин. Диффузный холинергический антагонизм и короткий период полувыведения обеспечили развитие синтетических антимускариновых препаратов с более специфическим сходством к различным подтипам рецепторов, минимальными побочными эффектами и продолжительным действием. Антимускариновые препараты, используемые в ветеринарной медицине, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы и режимы применения антимускариновых препаратов
Основное
название
Торговая
марка
Основное
действие
Рекомендуемая дозировка Комментарии
Пропантелин Про-Бантин Анти мускари новое Собаки: 7,5-30 мг п/о каждые 8-24 часа;
0,25-0,5 мг/кг п/о каждые 8 часов Кошки: 5-7,5 мг п/о каждые 24-72 часа
Пероральная абсорбция различна, окончательная доза строго индивидуальна
Оксибутинин Дитропан Спазмолитическое,
антимускариновое,
местное
обезболивающее
Собаки: 0,2 мг/кг п/о каждые 8-12 часов; 1,25-3,75 мг п/о каждые 12 часов для большинства собак Кошки: 0,5-1,0 мг п/о каждые 8-12 часов
Дицикломин Бентил или Бентилол Спазмолитическое,
антимускариновое
Собаки: 10 мг п/о каждые 6-8 часов
Имипрамин Тофранил Антимускариновое, адренергический агонист, мышечный релаксант Собаки: 5-15 мг п/о каждые 12 часов Кошки: 2,5-5 мг п/о каждые 12 часов Возможны тремор и седативный эффект
Флавоксат Уриспар Мышечный релаксант Собаки и кошки: 100-200 мг п/о каждые 6-8 часов

Пропантелин (Про-Бантин, Roberts) является широко распространенным синтетическим четвертичным аммонийным соединением, который используют для расслабления мочевого пузыря. По силе он сходен с атропином. Этот препарат увеличивает вместимость мочевого пузыря и подавляет рефлекс опорожнения у здоровых людей, что приводит к увеличению объема мочи до первого сокращения, тем самым повышая общую вместимость мочевого пузыря и уменьшая амплитуду непроизвольных сокращений у людей с неврологической дисфункцией мочевого пузыря. В ветеринарной медицине пропантелин рекомендуют для лечения недержания побуждения, которое характеризуется неприемлемым мочеиспусканием, поллакиурией и недержанием мочи у собак. В одном исследовании пропантелин назначали (7,5 мг перорально каждые 8 часов) колли с несостоятельностью уретры и идиопатической нестабильностью мышцы-сжимателя, для другой собаки этот препарат был эффективен только частично (LappinandBarsanti, 1987). Рекомендуемой начальной дозой для собак является 7,515 мг перорально каждые 12 часов, иногда требуется общая доза 30 мг каждые 8 часов.

Пропантелина бромид также рекомендуется для симптоматического лечения необструктивного заболевания мочевыводящих путей у кошек. В одном небольшом исследовании было, однако, отмечено, что пропантелин (7,5 мг на кошку 1 раз п/о) не ускорил снижения клинических симптомов по сравнению с плацебо (Barsantietal., 1982). У кошек пропантелин (5-7,5 мг на кошку п/о) оказывает продолжительное действие, и дополнительные дозы могут не потребоваться еще 2-3 дня.

Оксибутинина хлорид (Дитропан, ALZACorporation) и дицикломина гидрохлорид (Бентил или Бентилол, MarionMerrellDow) являются антимускариновыми и спазмолитическими веществами, структурно сходными с пропантелином. У этих препаратов меньшая антимускариновая активность, чем у атропина и пропантелина, но они обладают сходным с папаверином расслабляющим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного и мочеполового тракта. Оксибутинин также обладает местным обезболивающим и антигистаминным действием на мочевыводящие пути, и его действие похоже на действие пропантелина у людей. Внутрипузырное введение оказалось очень эффективным для собак и людей с непереносимостью перорального назначения препарата.

Этот путь введения связан с минимальными побочными эффектами, но вряд ли его можно применять в обычной ветеринарной практике. Оксибутинин продолжительного действия (Дитропан XL, ALZACorporation) и более урологически селективный антагонист мускариновых рецепторов — толтеридина тартрат (Денрол, Pharmaciaand. Upjohn) недавно были введены в гуманной медицине.

Оксибутинин (0,5 мг перорально каждые 12 часов) приводит к устранению недержания мочи, связанного с нестабильностью сжимателя, обусловленной лейкемией кошек. Увеличение порогового объема и давления было зафиксировано с помощью цистометрии (LappinandBarsanti, 1987). Устранение недержания мочи и улучшение уродинамических параметров также было зафиксировано у двух собак с идиопатической нестабильностью сжимателя. У одной собаки, которую прежде лечили пропантелином, наблюдалось только частичное исчезновение недержания (LappinandBarsanti, 1987). Автор считает оксибутинин эффективным для лечения зафиксированной и предполагаемой нестабильности сжимателя, рефрактерного недержания мочи, для молодых собак с мочеполовыми нарушениями и компромиссной вместимостью мочевого пузыря. Оксибутинин продают в таблетках по 5 мг и в виде сиропа с концентрацией 1 мг/мл. Для кошек и собак эффективна общая дозировка 0,5-1,0 мг перорально каждые 8-12 часов, для средних и крупных собак нужна дозировка 1,25-3,75 мг/собаку перорально каждые 8-12 часов. Для молодых животных интервалы между применениеми должны быть больше. Высокие дозы, которые рекомендуют, повсеместно, не требуются и могут быть даже опасны.

Имипрамин (Тофранил, Geigy) является трициклическим антидепрессантом с разнообразным действием на мочевыводящие пути. Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическим, антигистаминным и адренергическим действием, а также расслабляющим мышцы, седативным и обезболивающим свойствами. Антихолинергическое и небольшое стимулирующее действие на альфа- и бета-адренергические рецепторы облегчает на-копление мочи. На сжиматель они оказывают прямое и сильное ингибирующее действие, которое может быть обусловлено антагонизмом к ионам кальция, блокадой норэпинефрина и местным обезболиванием. Трициклические антидепрессанты рекомендуют для лечения женщин с недержанием побуждения и стрессовым недержанием мочи. Имипрамин также используют для лечения детей с функциональным энурезом и некоторых пациентов с фиброзным и плохо растяжимым мочевым пузырем. Иногда этот препарат используют для лечения недержания мочи у собак. Рекомендуемая доза — 5-20 мг/собаку перорально каждые 12 часов и 2,5-5 мг/кошку перорально каждые 12 часов. Хотя клинический опыт использования имипрамина не зафиксирован, пробное лечение назначают, когда другие препараты оказываются неэффективными.

В законченном автором исследовании оксибутинин (2,5 мг перорально каждые 8 часов), дицикломин (10 мг перорально каждые 8 часов) и имипрамин (10 мг перорально каждые 8 часов) назначали 12 здоровым собакам породы бигль (весом от 9 до 12 кг). Сравнивали цистометрические параметры и профиль уретрального давления до и после лечения различными препаратами. При цистометрии солевым раствором значения порогового объема и отношение порогового объема к весу тела после применения дицикломина были слегка выше, чем до лечения и после применения оксибутинина и имипрамина (значение порогового объема и отношение порогового объема к весу тела в первом случае — 5,3 и 5,4 мл/кг, во втором случае и перед лечением — 4,2 и 3,7 мл/кг). Подобным образом сход фазы наполнения (измерение растяжимости и эластичности мочевого пузыря) был меньше после назначения дицикломина (31,1 см и относительное значение 22,5 см НгО/дл после дицикломина, и 53,9 и 54,9 см НгО/дл до лечения). Сравнимый, но более сглаженный эффект наблюдался при цистометрии углекислым газом. При изучениях дозировки не было отмечено значительных расхождений в цистометрических параметрах после лечения оксибутинином и имипрамином и до лечения. Максимальные значения давления уретрального закрытия после лечения оксибутинином и имипрамином сук породы бигль были слегка ниже, чем у кобелей. Не было отмечено никакой значительной реакции уретры после назначения дицикломина. Расхождения этих параметров внутри контрольных групп не позволили оценить значение этих результатов, однако цистометрический метод слишком грубый инструмент, чтобы оценить нюансы действия антимускариновых препаратов на здоровых собак. Более явные результаты можно ожидать при использовании этих препаратов для больных собак. Имеет смысл продолжать дальнейшие исследования действия дицикломина, тем более, что его стоимость в 2-4 раза ниже оксибутинина.

Эмепрониума бромид (Цетиприн, Kabi-Vitrum) является антихолинергическим препаратом, действующим на ганглионные и эффекторные клетки. Этот препарат не продают в Северной Америке, но его можно найти в Европе. Данный препарат назначали 21 суке с недержанием мочи, которое не поддавалось повторной гормональной терапии. Только у 6 из 21 собаки наблюдалось явное улучшение, у 3 собак улучшение было временным. Улучшение также наблюдалось у 2 собак с нестабильностью сжимателя и у одной собаки с подозрением на недержание мочи (Holt, 198А).

Флавоксат (Уриспар, SmithKlineBeecham) является другим релаксантом гладкой мускулатуры с некоторым местным обезболивающим действием, похожим на действие оксибутинина и дицикломина. Флавоксат менее эффективен, чем другие мышечные релаксанты мочевыводящих путей, но он имеет слабое антимускариновое действие. Этот препарат используют в основном для снятия болезненности и дизурии при заболеваниях мочевыводящих путей.

Побочные эффекты антимускариновых препаратов

Потенциальными побочными эффектами антихолинергических препаратов являются седация, илеус, рвота, констипация и задержка мочи. У людей неблагоприятными осложнениями после приема антихолинергических препаратов являются сухость слизистых оболочек ротовой полости и конъюнктивы глаз, тахикардия, также наблюдаются обострения глаукомы. У собак и кошек самым распространенным побочным эффектом применения антихолинергических препаратов является рвота, которая уменьшается при снижении дозы и частоты назначения. У некоторых кошек после перорального введения антихолинергических препаратов наблюдается сильное слюнотечение, которое можно минимизировать, давая препараты в капсулах. При изучении автором действия оксибутинина, имипрамина и дицикломина на здоровых биглей не было отмечено каких-либо побочных эффектов, кроме небольшого снижения веса.

Антимускариновые препараты следует с большой осторожностью назначать животным с заболеваниями сердца, гипертиреозом, аритмией, гипертензией и обструктивными нарушениями мочевыводящих путей. Глаукома является абсолютным противопоказанием. Имипрамин нельзя назначать животным с заболеваниями почек и печени, судорогами и гематологическими нарушениями.

Учитывая побочные эффекты, основным показанием для назначения антимускариновых препаратов является предполагаемая или зафиксированная нестабильность мышцы-сжимателя мочевого пузыря. При необходимости лечения антимускариновыми препаратами терапию следует начинать с низких доз, которые медленно повышают до получения желаемого действия без значительных побочных эффектов. Всегда следует выявлять и корректировать нейрогенные нарушения. Для выявления роли антимускариновых препаратов в лечении урологических нарушений нужны дополнительные исследования их действия на собак и кошек.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *