Использование хондромодулирующих препаратов для профилактики и лечения остеоартрита у собак

Термин хондропротективные средства вызывает много споров в медицинском научном сообществе. Вместо обсуждения терминологии данная статья посвящена обзору патологий хряща при остеоартрите (дегенеративной болезни суставов), идеям о замедлении этого процесса и практическим результатам применения различных препаратов. Главной целью любого лечения этой болезни является подавление аномальных ферментных и дегенеративных процессов внутри хряща. С этой точки зрения была разработана альтернативная терминология для классификации препаратов. Все средства определены как медленно действующие средства против остеоартрита (МДСОА). Все МДСОА можно подразделить на симптоматические медленно действующие средства (СМДСОА) и препараты-модификаторы остеоартрита (ПМОА). СМДСОА предназначены для снижения боли и улучшения функций через определенное время применения (недели и месяцы), но они могут сохранять постоянное действие даже после прекращения применения. ПМОА предназначены для профилактики, снижения и восстановления хрящевых нарушений при остеоартрите (ОА). Средства, ранее называвшиеся хондропротективными, в данной статье определены как ПМОА (Theileretal., 1994).

Остеоартрит

На клеточном уровне ОА характеризуется прогрессирующим истощением макромолекул матрикса суставного хряща. Нехватка хондроцитов для восстановления функций матрикса в поврежденном суставном хряще вместе с повышенным метаболизмом является ярким показателем ОА. По имеющимся данным можно предположить, что потеря матрикса связана с повышенной активностью протеолитических ферментов (металлопротеиназ), которые разрушают протеогликаны и макромолекулы матрикса различных коллагеновых типов (Caronetal., 1996). Большая группа молекул действуют как растворимые медиаторы воспаления, их называют цитокинами. Цитокины, в виде интерлейкина-1 и факторов роста, продуцируют хондроциты и клетки синовиальной выстилки. Эти цитокины и другие медиаторы являются ключевым фактором в синтезе и высвобождении нейтральных матриксных металлопротеиназ (Caronetal., 1996).

Внутри сустава происходят взаимодействия между хондроцитами, матриксными макромолекулами, металлопротеиназами и цитокинами. Разрушение этих связей в процессе остеоартрита приводит к появлению клинических симптомов. Болезнь прогрессирует незаметно, поэтому на момент появления клинических симптомов структура хряща уже может быть сильно нарушена. Пока нет фактов того, что можно восстановить измененный хрящ, следовательно, нет никаких данных о том, что остеоартрит поддается излечению.

Лечение остеоартрита

Всегда нужно помнить, что на момент диагностики ОА уже существует сильное нарушение хрящевого матрикса. Следовательно, все терапевтические рекомендации направлены на улучшение и помощь. Для снятия клинических симптомов успешно применяются снижение веса, изменение характера физической нагрузки, лекарственная терапия для обезболивания и борьбы с воспалением. Однако это лечение не может изменить патологический процесс в суставном пространстве и окружающих тканях. Для лечения ОА используют несколько классов лекарственных средств. Некоторые из них могут защитить процесс метаболизма в хондроцитах и сам хрящевой матрикс. Далее будут рассмотрены основные из них.

 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП имеют обезболивающие и противовоспалительные свойства. С клинической точки зрения НПВП являются быстродействующими симптоматическими препаратами, но они также оказывают действие на хрящевой метаболизм. Несмотря на то, что многие не рассматривают НПВП как потенциальные модификаторы хряща, их продолжительное использование оказывает сильное действие на хрящевой метаболизм. Есть данные invitro, что некоторые НПВП могут оказывать как защищающее действие на хрящевую ткань, так и усиливать ее повреждение. Разрушение хряща может быть вызвано супрессией синтеза протеогликанов и коллагена. И наоборот, некоторые НПВП могут замедлять прогрессирование разрушения хряща путем снижения синтеза металлопротеиназ, частично благодаря уменьшению синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1) и простагландинов (Ghosh, 1993). Степень повреждения хряща может играть важную роль в его чувствительности к метаболическому действию этих веществ. Также нужно помнить, что данные о действии фармацевтических препаратов invitro могут не совпадать с их действием invivo (Ghosh, 1993).

Аспирин — самый распространенный НПВП в ветеринарной практике. Несмотря на вариации в рекомендуемых дозировках, для собак часто назначают начальную дозу в 10-20 мг/кг каждые 12 часов. Аспирин может повреждать как здоровую хрящевую ткань, так и патологически измененную. Однако по нашему мнению, пока нет достоверных данных о неблагоприятных последствиях использования аспирина для кратковременного лечения. И наоборот, существует по крайней мере два НПВП, которые не повреждают хрящ и даже защищают его от разрушающего действия медиаторов. Это карпрофен (Римадил, Pfizer) и этодолак (Этоджесик, FortDodge). Карпрофен принадлежит к классу арил-пропионовых кислот, его рекомендуют в дозировках 2,2 мг/кг каждые 12 часов. Этодолак принадлежит к классу пиранокарбоксильных кислот и улучшает функцию тазовых конечностей у собак с хроническим ОА тазобедренного сустава, его применяют в дозировке 10-15 мг/кг каждые 24 часа (Budsbergetal., 1999). И, наконец, пироксикам (Pfizer) является примером продукта, который собрал противоречивые данные о своем действии на хрящ, поэтому затруднительно давать рекомендации о его использовании. Пироксикам является представителем семейства оксикамов, это обратимый ингибитор циклооксигеназы, его часто назначают собакам с остеоартритом.

 Сложные сахара
Полисульфатированный гликозаминогликан

Полисульфатированные гликозаминогликаны (ПСГАГ) (Адекван, LuitpoldPharmaceuticals) являются МДСОА (TodhunterandLust, 1994). Адекван был опробован на собаках в США. С середины 1960-х годов в Европе применяют другой полисульфатированный гликозаминогликан (Артепарон, Liutpold,Германия). Интересующиеся читатели могут прочитать обзор ПСГАГ (Todhunter,1994). ПСГАГ являются смесью высокосульфатированных гликозаминогликанов, основной компонент которых хондроитина сульфат (CS) выделяют из трахеи и легких крупного рогатого скота. Он лицензирован для внутрисуставного и внутри мышечного использования для лошадей, но пока не лицензирован для собак.

Есть биохимические и рентгенографические доказательства внедрения некоторых компонентов ПСГАГ в суставной хрящ и мениск после внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций у многих видов животных. Концентрация ПСГАГ в суставном хряще должна быть достаточно высокой, чтобы подавить активность протеиназы. Анаболический эффект ПСГАГ был продемонстрирован на эксплантатах суставного хряща, изолированных хондроцитах и синовиальных фибробластах, но результаты пока противоречивы. Гиалуронан (полимер nацетил-гликозаминовой и глюкурониевой кислот) является основным компонентом синовиальной жидкости и играет роль пограничной смазки синовиальной оболочки. После лечения людей ПСГАГ было отмечено повышение концентрации гиалуронана в синовиальной жидкости (VerbruggenandVeys, 1979).

ПСГАГ снижают хрящевой катаболизм. Invitro ПСГАГ уменьшали разрушающее действие ферментов на суставной хрящ (Ghosh, 1993). В модели Понда-Ники ОА собак, при которой проводили поперечное рассечение краниальной крестообразной связки, концентрация активной и латентной коллагеназы в суставном хряще у собак, которых лечили ПСГАГ, была значительно ниже, чем в контрольной группе (Altmanetal., 1989). Лечение ПСГАГ вызвало снижение концентрации активных нейтральных металлопротеиназ в суставном хряще кроликов с ОА после частичной медиальной менискэктомии (Howelletal., 1986), но этого не наблюдалось у лошадей с частичными или полнослойными дефектами (Yovichetal., 1987). Непосредственное назначение ПСГАГ сразу после операции приносит вред (Todhunter, 1994). Поэтому авторы всегда начинали лечение ПСГАГ суставов с остеохондральными дефектами через 7-10 дней после операции.

ПСГАГ в основном оказывают протективное действие на хрящевой гомеостаз, что выражалось в снижении микроскопических структурных изменений, задержке протеогликанов в хряще и уменьшении активности протеиназ по сравнению с группой контрольных собак (Ghosh, 1993). При назначении ПСГАГ (5 мг/кг в/м 2 раза в неделю) молодым собакам, предрасположенным к дисплазии тазобедренного сустава, у этих животных формировалась более нормальная конфигурация тазобедренного сустава, чем у контрольных собак без лечения (Lustetal., 1992). При анализе общего количества патологических и биохимических изменений при ОА можно сделать вывод, что эти препараты оказываются модификаторами болезни. Однако большое клиническое исследование собак с дисплазией тазобедренного сустава и ОА не показало значительного положительного эффекта ПСГАГ на этих животных (de-Hannetal., 1994).

При экспериментальном лечении собак с ОА применяли различные дозировки ПСГАГ. На основе работы Lust и его коллег (1992) мы применили для собак с ОА ПСГАГ в их дозировке (5 мг/кг в/м 2 раза в неделю). Средняя дозировка составила 4,4 мг/кг 2 раза в неделю, а затем по необходимости. Пока нет никаких клинических данных о эффективности ПСГАГ для снятия симптомов или изменения течения болезни. Перед рекомендацией каких-либо терапевтических методов ПСГАГ нужно провести контрольное клиническое опробирование. Также следует учитывать, что Lustи его коллеги проводили терапию молодых собак с дисплазией тазобедренного сустава, начиная с возраста 6 недель до 8 месяцев, то есть в начальной стадии ОА. По нашему мнению, не стоит рекомендовать этот режим всем молодым собакам с дисплазией. Следовательно, кандидатами на лечение ПСГАГ являются собаки с болезнями роста суставов (остеохондрозом, фрагментированным медиальным венечным отростком, отрывом крючковидного отростка и дисплазией тазобедренного сустава) и собаки после операций по стабилизации коленного сустава. Назначение ПСГАГ является вспомогательным лечением ОА у животных, а не панацеей. Мы считаем, что чем раньше начнется лечение, тем скорее уменьшатся симптомы синовита, а хрящ будет защищен от разрушения ОА.
ПСГАГ повышали у собак активированный парциальный тромбопластин, активированное свертывание крови и время кровотечения (Bealeetal., 1990; Lustetal.,1992). ПСГАГ противопоказаны животным с гиперчувствительностью, шоковыми состояниями или тенденцией к кровотечениям, у людей были отмечены осложнения (включая тромбоцитопению).

 Пентозана полисульфат
Пентозана полисульфат (PPS) является другим МДСОА, который могут назначать в инъекциях или перорально. Молекулярная основа PPSвыделена из древесной целлюлозы бука и состоит из повторяющихся цепочек ксиланопираноза, сульфатированных синтетически. Поскольку PPS редко применяется для собак в США, мы даем только краткое описание его действия на процесс ОА. В большинстве случаев действие PPS на суставной хрящ и синовиальную оболочку сходно с действием ПСГАГ. Он модулирует действие цитокинов и сохраняет содержание протеогликанов в суставном хряще при ОА у животных (Rogachevskyetal., 1993).

В экспериментальных исследованиях ОА у собак его назначали по 2 мг/кг внутримышечно раз в неделю в течение 3 недель, что привело к значительному сокращению повреждения суставного хряща, о чем можно было судить по внешней и гистологической оценке, а также анализе содержания протеогликанов в хряще (Rogachevskyetal., 1993). В сравнительном исследовании собак с фрагментированным медиальным венечным отростком и рассекающим остеохондритом лечили PPS(3 мг/кг внутримышечно) и стандартными хирургическими методами (Boucketal., 1995). На основе обследования усиливающей пластинки был сделан вывод, что более быстрое возвращение функций произошло у собак, которых лечили PPS, а через 9 месяцев уже не наблюдалось различий в параметрах походки между группами собак. Следует отметить, что в данном исследовании не было контрольной группы, которой бы назначили плацебо, поэтому нет результатов сравнения действия PPSс консервативной терапией. Осталось неизвестным, будет ли клиническое состояние группы, которую лечили PPS, на протяжении оставшейся жизни таким же, как и у собак после хирургической операции. Было отмечено несколько осложнений после применения этого препарата. Он увеличивает время свертывания крови и действие антитромбина III, а также может вызывать тромбоцитопению из-за взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.

 Кормовые добввки
В отличие от парентерального назначения сложных сахаров, которые являются чистыми и модифицированными препаратами, пероральные продукты рассматриваются как пищевые добавки и не требуют утверждения FDA. Эти ПМОА имеют то же действие, что и парентеральные ПМОА, такие как ПСГАГ, а именно они оказывают положительное влияние на синтез в синовиальной оболочке хрящевого матрикса гиалуронана и ингибирующее действие на катаболические ферменты. Кормовые добавки содержат предшественники для синтеза гиалинового хряща, и было отмечено, что они обеспечивают суставы этими предшественниками в сверхфизиологических количествах. Но пока не было проведено должных контрольных исследований действия этих кормовых добавок на животных с ОА.

В большинстве кормовых добавок содержатся глюкозамин и СС в очищенной, экстрагированной или сложной форме. Двумя наиболее распространенными продуктами являются Гликофлекс (VetriscienceLaboratories) и Козеквин (NutramaxLaboratories). Гликофлекс является экстрактом из экзоскелета моллюска Рета canaliculus, который содержит глюкозамин и СС. Козеквин содержит очищенный глюкозамин, СС и аскорбат марганца. Глюкозамин является убиквитиновым аминомоносахаридом, который необходим для синтеза дисахаридных единиц в гликозаминогликанах. Гликозаминогликаны образуют боковые цепочки центральных белков аггрекана (большого аггрегированного протеогликана) и мелкие неаггрегированные протеогликаны, которые присутствуют в гиалиновом хряще. Существуют различные соединения глюкозамина — глюкозамин сульфат, глюкозамин гидроидид и глюкозамин гидрохлорид. Хондроитинсульфаты являются гликозаминогликанами, которых находят в гиалиновом хряще. Марганец — микроэлемент, который необходим как кофактор для биосинтеза гликоза-миногликанов.

Биологическая усвояемость пероральных аминосахаров, гликозаминогликанов остается сомнительной, если сравнивать ее с эффективностью ПМОА. Стоит вопрос, способны ли полимеры глюкозаминов и хондроитин сульфатов пройти желудочно-кишечный барьер в целом виде или хотя бы в виде активных составляющих частей. В тонком кишечнике не ионизируется примерно 54% глюкозамина, большая его часть ионизируется в кислой среде желудка (Setnikaretal., 1991). Это создает благоприятные условия для абсорбции из тонкого кишечника, но не из желудка. На основании анализа радиоактивности кала после перорального приема глюкозамина с радиоизотопами был сделан вывод, что абсорбировалось примерно 87% глюкозамина {Setnikaretal., 1991). Количество абсорбированного в целом виде глюкозамина осталось невыясненным. У собак, крыс и людей наблюдается оральная абсорбция СС, о чем был сделан вывод по результатам анализа сывороточного уровня молекул СС после перорального приема СС с изотопами 35S. СС с большим молекулярным весом были обнаружены в крови, что позволило предположить, что СС усваивались нетронутыми {MorrisonandSchjeide, 1974).

Была выдвинута гипотеза, что при ОА потребность в предшественниках гиалинового хряща или «строительных кирпичиках» превышает нормальный синтез в организме. Авторы не обладают более точной информацией по этому вопросу. Экзогенное введение этих «строительных кирпичиков» позволит повысить скорость синтеза и преодолеть разрушение хряща путем более эффективного хрящевого гомеостаза {Hansen, 1996). Более того, ряд компонентов этих продуктов может напрямую подавлять процесс разрушения в остеоартритном суставе. Пероральные глюкозамины могут стимулировать синтез гликозаминогликанов, протеогликанов и коллагена в хондроцитах и фибробластах {KarzelandDomenjoz, 1971).

Несмотря на то, что существует множество неподтвержденных отчетов об улучшении подвижности суставов и снятии болей после приема кормовых добавок, научных доказательств эффективности этих продуктов, как и ПМОА, пока нет. Основные данные, которые используют производители для рекламы своей продукции, были получены после клинического опробирования пищевых добавок людьми в Европе и Южной Америке. Есть множество исследований перорального назначения глюкозамина для лечения ОА. В большинстве исследований считается, что увеличение подвижности и снижение боли явились реакцией на терапию. Было проведено несколько исследований отдельных компонентов Козеквин, которые продемонстрировали отсуствие токсических и вредных эффектов. В ветеринарной литературе мы нашли один отчет, в котором сообщалось о клинически здоровых собаках, которым давали Козеквин в течение 30 дней, там были отмечены не относящиеся к данной проблеме изменения в гематологических и гемостатических функциях, о которых свидетельствовали результаты тромбоцитарных тестов (McNamaraetal., 1996). Продукт выглядит безопасным, по крайней мере для кратковременного использования. У собак и мышей не было отмечено никаких побочных эффектов даже при постоянном (1 год) пероральном приеме (Setnikaretal., 1991). У мышей не было выявлено ЛД50 даже при приеме насыщенного раствора СС, а у собак при приеме 500 мг хондроитина сульфата не было выявлено никаких побочных эффектов.  Пероральные препараты выглядят безопасными, но нужны дополнительные исследования. Авторы использовали Козеквин в рекомендуемых производителем дозах. Как и в случае ПСГАГ, наблюдалось некоторое улучшение клинических симптомов через 4-6 недель лечения, но нам не удалось получить согласия владельцев на более продолжительное лечение.

 Гиалуронан
Гиалуронан (ГА), который также известен как гиалуроновая кислота и гиалуронат натрия, является линейным полидисахаридом. Это полианионный, несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных единиц D-глюкурониевой кислоты и N-ацетилглюкозамина, соединенных 1-3-х гликозидными связями. ГА считается СМДСОА внутрисуставным агентом. Несмотря на исследования и эксперименты по применению ГА для лошадей с ОА, существует очень мало информации об использовании ГА для домашних животных. Большинство отчетов сосредоточено на применении ГА для лечения собак с ОА по схеме лечения ОА у людей. Непроверенные исследования указывают на эффективность ГА для собак, однако из-за отсутствия подтвержденных научных исследований ГА его эффективность остается спорной.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *