Физиология патологическая. Патофизиология клетки

 

 

 АДГ ………… антидиуретический гормон
АКТГ ………… адренокортикотропный гормон
Аг — Ат ………… антиген—антитело
АТФ ………… аденозинтрифосфат
АЦС ………… антиретикулярная цитотоксическая сыворотка
БАВ ………… биологически активные вещества
ВНД ………… высшая нервная деятельность
ВОЗ ………… Всемирная организация здравоохранения
ГЗТ ………… гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ ………… гиперчувствительность немедленного типа
ДНК ………… дезоксирибонуклеиновая кислота
КОС ………… кислотно-основное состояние
ЛДГ ………… лактатдегидрогеназа
ЛЖК ………… летучие жирные кислоты
МНМС ………… мононуклеарномакрофагальная система
МНС ………… (англ, major histocompatibility complex) — главный комплекс гистосовместимости
МЦР ………… микроциркуляторное русло
НАД ………… никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ ………… никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НЭЖК ………… неэстерифицированные жирные кислоты
НГ ………… простагландины
ПЯЛ ………… палочкоядерные лейкоциты
РНК ………… рибонуклеиновая кислота
РСК ………… реакция связывания комплемента
СОЭ ………… скорость оседания эритроцитов
СоА ………… коэнзим А
СТГ ………… соматотропный гормон
ТТГ ………… тиреотропный гормон
ЦНС ………… центральная нервная система

_______________________

ОГЛАВЛЕНИЕ

Словарь сокращений …………….. 156
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ …………….. 156
— Понятие о клетке …………….. 156
— Реакции клетки на раздражители: неспецифические и специфические изменения …………….. 157
Роль клеток в типических патологических процесса …………….. 172
— Соотношение местного и общего в организме при клеточной патологии… …………….. 173
Литература …………….. 174
     

______________________

Патофизиология клетки

Понятие о клетке

Понятие «клетка» — cellula — ввел в 1665 г. английский ученый Р. Гук, который через увеличительное стекло увидел ячейки в пробке. В том же году появляется его научный труд «Микрография, или Некоторые физиологические описания тел».

Многоклеточные организмы построены из разнообразных клеток, различающихся по форме, размерам и функциональной специализации. Кооперация клеток способствует выполнению какой-либо определенной функции, является структурной и функциональной особенностью живых организмов. Так, клетка тимуса имеет объем в 120 мкм3, печени —4000, яйцеклетка человека — 500 000 мкм3. В процессе жизнедеятельности клетки постоянно меняются ее объем, поверхность, метаболическая активность, клетка стареет, а затем и отмирает, т. е. существуют определенные стадии ее жизни. Недостаток углеводов, белков, жиров, макро- и микроэлементов, физиологических компонентов метаболизма (кислород, витамины) ведет к преждевременной гибели клеток. Организм постоянно контактирует с чрезвычайными раздражителями (бактерии, вирусы, паразиты, токсины, нитраты и нитриты, пестициды, гербициды), которые оказывают как общее, так и местное действие. Например, крайне негативно воздействуют на организм соли тяжелых металлов (железо, ртуть, серебро, цинк, свинец, медь, висмут); металлоиды (мышьяк, фосфор, соединения бария); растительные яды (морфий, сапонины). Химические соединения (тетрахлорметан, ацетон, ряд антигельминтных препаратов) вызывают преимущественное поражение желудочно-кишечного тракта и печени. В других случаях в первую очередь поражаются почки (фосфор, эфирные масла, кантаридин); нервная ткань (стрихнин, мышьяк, эндотоксины); сердце (наперстянка, дифтерийный токсин); кровь (бертолетова соль, пирогалол, оксид углерода); сосуды (хлорид бария); костная ткань (ртуть, фосфор); протоплазма клеток (цианиды, хлор).

156

Реакция клетки на раздражители: неспецифические и специфические изменения

Неспецифические изменения в клетке. В зависимости от этиологического фактора пусковой механизм клеточной патологии может быть разнообразным. Начальные изменения в клетке происходят в цитоплазматической мембране, отдельных органеллах, ядре или могут проявляться комплексно. При длительном действии раздражителя эти различия полностью сглаживаются и приобретают неспецифический характер. Следует отметить, что вначале, под влиянием патогенного раздражителя, в клетке развиваются компенсаторно-приспособительные изменения, направленные на нивелирование нарушений и восстановление функции в новых условиях. Поверхность плазматической мембраны может увеличиваться путем образования ворсинок, изгибов, аркад. В результате изменяется ее проницаемость для питательных веществ. В цитоплазме повышается содержание митохондрий, гипертрофируется эндоплазматическая сеть. В ядре образуются выпячивания, увеличивается число ядрышек и количество хроматина, возможно также образование многоядерных (двух-, трехьядер-ных) клеток, расширение ядерных пор. В это время в ядре усиливается синтез белка и нуклеиновых кислот, а в цитоплазме изменяются функции органелл под влиянием раздражителя. Однако любое повреждение клетки сопровождается снижением pH цитоплазмы до 6,0 и ниже, что ведет к внутриклеточному ацидозу. При дальнейшем действии патогенных факторов в клетке развиваются деструктивные процессы, затрагивающие цитоплазматическую мембрану, цитоплазму и ядро. Это связано в первую очередь с активацией гликогенолиза, гликолиза, липолиза, протеолиза и накоплением промежуточных продуктов обмена.

В цитоплазматической мембране, как правило, снижается трансмембранный потенциал. Из-за уменьшения в клетке количества макроэргических соединений (например. А1Ф) нарушается функция натрий-калиевого насоса. Гак как содержание калия в клетке в 30 раз выше, чем в плазме, он начинает выходить, а натрий, наоборот, постулат в цитозоль. Дальнейшие изменения в клетке зависят от состояния организма, который как единое целое отвечает на раздражитель путем выброса гормонов, медиаторов, продуктов возбуждения периферической нервной системы (адреналин, норадреналин, ацетилхолин). В условиях метаболического дискомфорта они оказывают существенное действие на клетку. Известно, что точка приложения гормонов, медиаторов и биологически активных веществ — мембрана клетки. Доказано, что при неблагоприятных условиях в мембране клетки может уменьшаться число рецепторов для предохранения от перераздражения (секвеетрация

157

рецепторов, лат. sequesrare — отделять) или снижается их чувствительность {десенсибилизация), а в отдельных случаях они удаляются с поверхности полностью. В цитоплазме рецепторы попадают или в лизосому, где полностью распадаются в фагосомах под действием гидролитических ферментов или в комплекс Гольджи, где происходит восстановление их чувствительности (рссинтезация). В дальнейшем рецепторы продолжают функционировать. Клеточная мембрана обладает и другой важной функцией — она способна адсорбировать различные вещества. Например, концентрация адреналина на поверхности клетки в 100 000 раз больше, чем в окружающей среде. Это справедливо и по отношению к лекарственным средствам, введенным в организм. Следует отметить, что лекарственные вещества могут взаимодействовать со специфическими рецепторами как на мембране клетки, так и в цитоплазме. Изменения, происходящие в клетках при действии лекарственных веществ, для значительного числа препаратов не изучены, хотя известно, что изменяется функциональное состояние мембраны и органелл, а многие вещества действуют как антиметаболиты или ингибиторы ферментов. Вот почему наиболее важно на сегодняшний день знать точные дозировки лекарственных веществ, их фармакокинетику и фармакодинамику. Рецепторы могут концентрироваться на специфических участках поверхности клетки — окаймленных ямках, образуя скопления — кластеры. Окаймленные ямки являются компонентами мембраны и окружены со стороны цитоплазмы слоем щетинок, состоящих из белка клатрина, и составляют лишь 2 % ее поверхности.

Посредником между рецепторами и цитозолем клеток служит фермент аденилатциклаза, который располагается в цитоплазматической мембране. При его инактивации нарушается образование из АТФ циклического АМФ, а следовательно, и реакция последнего с протеинкиназой, что препятствует синтезу в клетке белка. Также нарушается и второй механизм регуляции метаболизма в клетке: кальциевые насосы, которые функционируют не без помощи аденилатциклазы. Очень важен не только уровень цАМФ и цГМФ, но и их соотношение. Обшая схема клеточного ответа может быть представлена следующим образом (рис: 15).

Как видно из приведенных данных, нарушение метаболизма ведет к изменению ответной реакции клетки, а последнее — к нарушению метаболизма, т. е. возникает порочный круг. В условиях метаболической напряженности в клетке происходит накопление недоокисленных продуктов, что ведет к снижению pH и ацидозу (пировиноградная, молочная, ацетоуксусная, β-оксимасляная кислоты, ацетон), замедлению окислительно-восстановительных процессов. Таким образом, создаются условия для появления активных веществ, получивших название свободных радикалов. Характерной

158

Рис. 15. Механизм клеточного ответа

особенностью их является наличие на внешней орбите одного электрона О (0*-0’, ОН*, Н* и Н00’). В связи с тем, что в клеточной мембране кислород растворяется в 7…8 раз лучше, чем и цитозоле, начинается активное его соединение (а также и других радикалов) с молекулами фосфолипидов (рис. 16). В итоге образуются пероксиды ненасыщенных жирных кислот и мембран либо они полностью разрушаются (нуклеиновые кислоты, белки, липиды также нарушаются при перекисном окислении липидов). Такие

Рис. 16. Изменение липидных компонентов (Т) в миелине нервных волокон: а — под действием тетрахлорметана; б — под действием токсина фасциол

159

процессы могут наблюдаться и в здоровом организме, в ядре и цитоплазме клеток, где свободные радикалы образуются в процессе обмена веществ при ферментативных реакциях окисления субстратов, но там они быстро нейтрализуются в дыхательной цепи или в системе цитохрома Р-50, при взаимодействии кислорода с органическими соединениями. Для этого существует целый ряд приспособлений: антиоксиданты (токоферолы. каротины), фермешы (каталаза, пероксидаза, супероксидисмутаза) — незпрализующие пероксиды, система глутатиона. Такие патогенные факторы, как длительное ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация, канцерогенные вещества, интоксикация, гипоксия, гипероксия, недостаток токоферола, способствуют образованию свободных радикалов. При перекисном окислении повреждаются не только цитоплазматические мембраны клетки, но и мембраны всех других органелл (митохондрии, эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, лизосомы).

При типических патологических процессах происходит пере-раздражение и усиление функции клетки (гиперфункция) или, наоборот, угнетение (гипофункция), а в отдельных случаях — распад органелл или клетки полностью. При этом в кровь выделяется целый ряд биологически активных веществ (серотонин, брадикинин, гистамин, простагландины, лейкотриены, нейромедиаторы). Возможно не только дистантное, но и локальное их действие. Следует подчеркнуть, что аутокоиды (гистамин, брадикинин), медленно реагирующие вещества анафилаксии образуются при воспалительной реакции и оказывают влияние на ее течение (см. гл. 7).

Серотонин (5-окситриптамин) можно рассматривать как медиатор. Содержится во многих тканях, крови, в секреторных гранулах тучных клеток и расщепляется ферментом моноаминоксидазой. Он оказывает значительное влияние на физиологические и патологические процессы, протекающие в головном и спинном мозге, сердечно-сосудистой, пищеварительной, выделительной и других системах. Установлено, что он обусловливает повышение кровяного давления, участвует в развитии болевого синдрома. При избыточном содержании подавляет активность центральной нервной системы, способствует развитию язвенной болезни, кумулируется  в опухолях.  Простогландины способствуют увеличению его выработки тучными клетками.

Гистамин действует на рецепторы. Образуется во многих органах и тканях (печени, крови, сердце, нервах). В организме гистамин находится в связанном с белками состоянии, а при патологии происходит его высвобождение. Это наблюдается при действии на организм самых разнообразных факторов (ожоги, отморожения, действие солнечных лучей, ионизирующей радиации). затем повышается проницаемость стенок сосудов, происходит расширение

160

капилляров, снижается кровяное давление, сокращаются гладкие мышечные волокна, усиливаются слезотечение, выделение мочи. Доказано участие гистамина в аллергических реакциях (крапивница, бронхиальная астма), воспалении.

Брадикинин принимает активное участие в жизнедеятельности организма: расширяет сосуды, увеличивает в них скорость кровотока, снижает кровяное давление, действует на чувствительные нервные окончания, вызывая болевой синдром. В норме он расщепляется ферментами — киназамй. Если в сонную артерию ввести несколько десятимиллионных долей грамма брадикинина, возникает жгучая боль. Аналогичным действием обладает другой кинин — каллидин.

Простагландины могут образовываться в любой клетке под действием гормонов и нейромедиаторов, усиливая или ослабляя их эффекг. Известны простагландины (ПГ): ПГЕ, ПГЕЗ, ПГО, ПГС3, ПГА, ПГН, ПГНЗ. ЭТО необходимые компоненты развития воспалительного процесса. Основным источником их образования служит арахидоновая кислота, которая высвобождается из мембранных фосфолипидов при стимуляции гормонами, нейромедиаторами, иммунологическими факторами при физическом и химическом повреждениях. Группы простагландинов не синергисты, а часто оказывают противоположное действие (как, например, группы Е и G. При повышении концентрации внутриклеточного кальция происходит активация еще одного мембранного фермента фосфолипазы, высвобождаемой из мембранных фосфолипидон (преимущественно фосфатидилхолина) арахидоновой кислоты (эйкозотетраеновая кислота с 20 атомами углерода). Фермент циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в циклические эндопероксиды. Затем из эндопероксидов образуется целое семейство простагландинов (ПГС2 и ПГН2). В тромбоцитах под действием фермента тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2, а под действием липоксигеназы — лейкотриены, вовлекаемые в процессы свертывания крови и воспаления. Тромбоксан А2 (ТхА2) — мощный индуктор агрегации тромбоцитов и сильный вант констриктор. ТхА2 высвобождает кальций из плотной тубуляр-ной системы. ТхА2 быстро гидролизуется до тромбоксана В2, лишенного активности. В клетках эндотелия находится фермент нростациклинсинтетаза, который превращает циклические эндопероксиды в простациклин (простагландин ПГП2), проявляющий сильную антиагрегационную и вазодилататорную активность. Простациклин — основной природный индуктор ингибирования агрегации, обусловленной рецептор-опосредованной активацией аденилатциклазы, повышением цАМФ и откачкой кальция из цитоплазмы в депо. Известным ингибитором циклооксигеназы являются ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая в очень низких

161

концентрациях блокирует только образование тромбоксана А2, не влияя на продукцию простациклина. В высоких концентрациях аспирин блокирует обе зависимые от циклооксигеназы реакции образования тромбоксана А2 и простациклина. Кроме цАМФ в контроль агрегации вовлекается цГМФ. Уровень цГМФ повышается при действии на тромбоциты оксида азота, высвобождаемого клетками эндотелия (так же как фактор релаксации, происходящий из эндотелия).

Установлено, что простагландины групп А и Е снижают артериальное давление у здоровых и больных животных. ПГЕ — мощный пироген, потенцирующий температурную реакцию на введение других пирогенов. ПГЕ вырабатывается в очаге воспаления и стимулирует его, усиливая действие серотонина, гистамина, брадикинина. Даже при отсутствии последних ПГЕ индуцирует воспаление. ПГА оказывает выраженное диуретическое действие, стимулирует экскрецию натрия. ПГО влияет на гладкую мускулатуру матки, в различных дозах им можно или стимулировать, или прерывать беременность. ПГО3 вырабатывается амнионом перед родами и запускает сокращения матки.

Структурно-функциональные изменения цитоплазмы. В условиях патологии в цитозоле прогрессируют количественные и качественные изменения органелл. Во многом они обусловлены этиологическими факторами.

Эндоплазматическая сеть (гр. endo — внутри, plasma — сформированное). Мембранные структуры эндоплазматической сети (эндоплазматического ретикулума; лат. reticulum — сеть) никогда не остаются интактными после патогенного воздействия. Дело в том, что именно они участвуют в детоксикации разнообразных веществ. Следовательно, не справившись с этой функцией, ретикулум подвергается деструкции. В начальной стадии патологии цистерны эндоплазматической сети значительно расширяются, занимают большой объем цитоплазмы (рис. 17). В последующие периоды происходит его фрагментация, рибосомы с гранулярной эндоплазматической сети распыляются по всей цитоплазме. В результате таких структурных изменений в цитозоле нарушается транспорт различных веществ, уменьшается или изменяется биосинтез гликогена, липидов и детоксикация (не только экзогенных токсинов, но и продуктов метаболизма, например билирубина). Установлено, что протоплазматическая мембрана, окаймленные ямки и пузырьки, гладкие пузырьки, эндосомы, первичные и вторичные лизосомы, остаточные тельца, комплекс Гольджи и эндоплазматическая сеть представляют собой вакуолярный аппарат — динамическую систему, компоненты которой постоянно взаимодействуют друг с другом и с плазматической мембраной путем слияния мембран.

162

Рис. 17. Отслоение ядерной мембраны (↑) и расширение цистерн эндоплазматического ретикулума (↑↑)

Рибосомы (рибоза — моносахарид, гр. soma —тело). При патологии клетки число рибосом уменьшается, вместо круглой формы они приобретают вид запятой. Это результат изменения рибонуклеопротеидов. Последствия для клетки от деструкции этих органелл весьма ощутимы. Во-первых, нарушается накопление аминокислот, а во-вторых, становится невозможным синтез новых белков, которые используются самой клеткой для роста, развития и регенерации. При патологии рибосомы теряют стою активность, меняют форму и теряют способность образовывать полирибосомы. Возможен их выход в межклеточное вещество. Имеются сведения о нарушении синтеза энзимов клеткой при патологии или полном разрушении рибосом.

Комплекс Гольджи. У здоровых животных эти органеллы в клетке располагаются около ядра в виде вытянутых уплощенных цистерн. При патологии клетки комплекс Гольджи фрагментируется и приобретает вид окаймленных пузырьков, рассеянных по всей цитоплазме, возможно и полное их исчезновение. При этом в клетку из них выходят накопленные ферменты, гормоны, снижается или прекращается синтез полисахаридов, гликопротеидов. Отмечено, что комплекс Гольджи особенно активен при воспалении, а также в ряде других патологических состояний, связанных с деструкцией клетки. При этом возникает гипертрофия органелл с гиперфункцией маленьких пузырьков.

Лизосомы (гр. lysis — разложение, распад, soma —тело). Это структуры округлой формы (d = 0,3… 1,0 мкм), которые окружены одноконтурной липопротеидной мембраной. В лизосомах содержится до 70 различных гидролитических ферментов. Они играют значительную роль в иммунологических реакциях, пигментном обмене. Мембрана лизосом чувствительна к pH цитозоля, действию различных активных

163

соединений. Ведущее значение лизосом как в норме, так и при патологии — это участие в защитном механизме, уничтожение чужеродных и дефектных молекул, частиц, отмерших органелл клетки (аутофагия). Следует отметить, что уже при слабокислой реакции цитозоля лизосомы сливаются между собой или с вакуолями, которые содержат материал, захваченный путем эндоцитоза (гр. endocytosis, эндо — внутри, cytos — клетка). Этот процесс (поступление из внешней среды внутрь клетки жидких и твердых материалов) распространен во всех клетках. При тотальном разрушении лизосом возникает аутолиз (цитолиз): (гр. autos —сам, lysis—разложение, распад, cytos —клетка). Существует тесная связь между воспалением и лизосомами; между лизосомами и старением клетки. Аутолиз (цитолиз) — ферментативный гидролиз клетки, обеспечивающий удаление отмерших органелл и способствующий репаративным процессам. В случае когда происходит распад цитоплазмы на глыбки, такое явление называется плазморексисом (гр. plasma — нечто образованное, сформированное, rexis — разрыв).

В настоящее время существует учение об освобождении клетки от чужеродных ей веществ {сегрегация). Механизм этот можно представить следующим образом: вещества поступают в эндосому → превращаются во вторичную лизосому -> расщепляются или остаются неметаболизированными  -> превращаются в остаточные тельца и выходят из клетки. В литературе отмечено, что тяжелые металлы, радиоактивные изотопы, неорганические ионы и соединения накапливаются в лизосомах и вызывают ряд тяжелых заболеваний. Так, теллур накапливается в лизосомах нейронов, глиальных клеток, клеток почек и вызывает значительные функциональные расстройства в этих органах. При избытке меди нарушается функция печени, мозга и других органов. Аккумуляция SiO вызывает силикоз (блокирование лизосом макрофагов, их разрушение и выделение факторов усиления процессов коллагенообразования). Аналогичное проявление установлено при асбестозе.

По ряду причин эндосомы могут не сливаться с лизосомами, и в них концентрируются возбудители и токсины (вирусы гриппа, везикулярного стоматита, дифтерийный, столбнячный токсины, токсоплазмы, легионеллы, микобактерии туберкулеза, Sarcocystis muris), что усиливает их действие на клетку.

Лизосомы способны сегрегировать органические соединения в фибробластах (морфин, антрицид, гентамицин, даунорубицин, дезипрамин, канамицин, стрептомицин, тилорон, хлорохин); в клетках почки (акридиновый оранжевый, нейтральный красный, канцерогены — 3,4-бензпирен, 1,2,5,6-дибензантрацен, 9,10-ди-метид, 1,2-бензант-рацен, 20-метилхолантрен; цетилтриметил-аммоний бромид;

164

лекарственные препараты — антрицид, индометацин, хинин); в гепатоцитах (афридол голубой, миокризин, амип-рамин, хлорфентермин, аминокислоты, долихол). В лизосомах может концентрироваться значительное количество веществ. Так, содержание адриамицина в лизосомах фибробластов крысы в 3750 раз превышает таковое во внешней среде, а аминогликозидных антибиотиков гентамицина и канамицина соответственно в 100 и 250 раз.

Генетически обусловленное отсутствие одного из ферментов лизосом или его низкая активность приводят к нарушению обмена веществ, аккумуляции метаболита в лизосомах. Это явление получило название болезни накопления. У животных и человека их известно более 30. У крупного рогатого скота описан гликогеноз 2-го типа (в мышечных клетках гипертрофируются лизосомы, в них содержится гликоген), возникающий в результате недостаточности лизосомной гидролазы (сс-гликозидазы). Лизосомные болезни накопления характеризуются широким спектром клинических симптомов и остроты течения.

Следует отметить, что лизосомы в клетках участвуют не только в сегрегационных процессах ксенобиотиков, но и в детоксикации. Именно поэтому эти функции можно использовать для определения функционального состояния клетки.

Пероксисомы (микротельца). Это округлые или овальные тельца, схожие с лизосомами. Однако последние содержат кислую фосфатазу. В свою очередь, пероксисомы имеют гомогенный или мелкогранулярный матрикс, а в центре — электронно-илотное образование, или нуклеотид. Пероксисом в клетках насчитывается значительно меньше, чем лизосом. В них содержатся окислительно-восстановительные ферменты: оксидаза, пероксидаза, в матриксе — каталаза (до 40 % всех белков), а в сердцевине — уратоксидаза. Установлено, что пероксисомы взаимосвязаны с агранулярной и гранулярной эндоплазматическими сетями, рибосомами и митохондриями. В связи с этим функции этих органелл очень важны: они участвуют в обмене веществ и энергии (окисление углеводов и жирных кислот в процессах клеточной детоксикации). Пероксидазы широко распространены во всех тканях и катализируют реакцию распада пероксида водорода до воды: Н2О2 -> 2O′Н2 -> 2Н2 + О’. Каталаза выполняет аналогичную функцию, и она примерно в 10 раз активнее.

Патология этих органелл ведет к накоплению токсичных продуктов в клетке и ее самоотравлению. Однако многие эти механизмы не ясны и до настоящего времени.

Митохондрии (гр. mitos — нить, chondrion — граница). Эти органеллы содержат целый ряд ферментов — дегидрогеназ, обеспечивающих реакции цикла трикарбоновых кислот, биосинтез

165

Рис. 18. Современное представление о строении митохондрий:
а — структура митохондрии; б — структура кристы; в — окислительное фосфорилирование в митохондриях; 1 — поверхностная мембрана. 2 — внутренняя мембрана; 3 — криста; 4— митохондриальный матрикс; 5 — гранула матрикса; 6 — гранулы АТФазы (АТФ-синтетазы); 7 — ферменты (сукцинатдегидрогената, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза); 8 — структурный белок; 9 — дыхательные ферменты. 10- липидный слой. 11 — дегидрогеназа; 12 — флавиновые ферменты; 13 — цитохромная система; 14 — цитохромоксидаза

АТФ и терминальное окисление (рис. 18). В обороте цикла Кребса образуется четыре пары атомов водорода, которые, проходя через три стадии клеточного дыхания, отдают свои электроны в цепь переноса электронов и превращаются в ионы Н+. Образовавшиеся электроны проходят через цитохромы и в конечном счете передаются на кислород. Последний из водной среды поглощает ионы Н+ и образует молекулу Н2О. Если же молекула кислорода присоединяет не четыре электрона, а два, образуется НзОз (пероксид водорода), если один — супероксидный радикал О²- . В клетке

166

имеются два фермента: супероксиддисмутаза и каталаза, которые превращают эти радикалы в воду и молекулярный кислород (такую же функцию выполняют и пероксисомы).

Следует подчеркнуть, что величина, форма и число митохондрии варьируются и зависят от специализации клетки, функционального состояния. Так, в гепатоците их количество может составлять 1500…2500, тогда как в спермин — только одну. Имеются новые данные о том, что митохондрии даже в клетках здоровых животных могут находиться в различном состоянии.

Ортодоксальное состояние, когда хорошо выражены наружная и внутренняя мембраны с кристами, гомогенный матрикс. Митохондрия равномерной толщины или округлая.

Конденсированное, сжатое, сокращенное состояние.

Набухшее состояние, сопровождающееся увеличением размеров митохондрий, потерей крист, просветлением матрикса. Кроме изменения размеров и формы митохондрий возможно изменение их локализации (расположение вокруг ядра или по перефирии цитоплазмы).

При различных внешних воздействиях эти органеллы быстро реагируют, изменяется их ультраструктурная организация. Однако ни изменения не носят специфического характера. Так, митохондрии набухают при гипоксии, различного рода интоксикациях (денитрофенолом, цианидами и др.), неправильном обмене веществ (избыток АТФ), избытке или недостатке гормонов (тироксин, вазопрессин, инсулин, кортикостероиды), вирусном гепатите, голодании.

В более тяжелых случаях митохондрии вакуолизируются, а затем подвергаются лизису и могут исчезать совсем. Возможно и накопление ими различных веществ: ферритина, кальция, липофусцина, гиалина. Если же несколько митохондрий сливаются, они образуют хондриосферу.

При деструкции органелл, повышении проницаемости мембран в кровь выделяются ферменты или изменяется содержание веществ, секретируемых в плазму. Ферментемия (содержание ферментов в крови) имеет определенное значение для диагностики отдельных заболеваний. Хотя следует оговориться сразу, что органоспецифичных ферментов мало. Так, изофермент лактатдегидрогеназы (ЛДГ5) специфичен для патологии печени. Щелочная фосфатаза не отражает органоспецифичной патологии, но если ее разделить на фракции, тогда станет ясно, где возникли изменения. Дело в том, что фракции а! и «2 образуются в печени, а3 — в остеобластах.

Секреционные ферменты. Это вещества, вырабатываемые клетками или органеллами. В физиологических условиях они выделяются в кровь, например прокоагулянты, синтезируемые в печени,

167

а также альбумин, фибриноген, гормоны многих желез (СТГ, АКТГ, инсулин, адреналин и др.). Благодаря их клиренсу в крови можно косвенно судить о состоянии соответствующих клеток.

Индикаторные ферменты. В норме выполняют определенные функции в цитоплазме, мембране, а часть — в плазме крови (трансаминазы, альдолаза, лактатдегидрогеназа). Увеличение их концентрации в крови свидетельствует о повышенной проницаемости клеточной мембраны. О некрозе клеток дают информацию только два фермента: глутаматдегидрогеназа (из митохондрий) и глюкозо-6-фосфатаза (эндоплазматическая сеть).

Структурно-функциональные изменения в ядре клетки. Функциональное состояние ядра клетки часто меняется в связи с делением, воздействием на него гормонов и различных веществ. Так, гормоны тироксин и инсулин имеют рецептор не только на цитоплазматической мембране, но и в ядре. Стероидные гормоны проникают в цитоплазму клетки, там связываются с белками, а образовавшийся комплекс с ядром и обусловливает изменение синтеза РНК.

Деструктивные изменения в ядре начинаются с уменьшения или конденсации хроматина (хромосомного материала), исчезновения ядрышек, локального или тотального расширения кариолеммы и пере нуклеарного пространства (см. рис. 17). В отдельных случаях ядерная мембрана разрывается, а в самом ядре обнаруживаются включения липидов, вакуолей, фагосом. Эти процессы приводят к уменьшению синтеза белка и нуклеиновых кислот. По морфологическим признакам изменения в ядре делят на несколько последовательных стадий:

кариопикноз — сморщивание ядра с конденсацией хроматина;
кариорексис — распад ядра на глыбки;
кариолизис — растворение ядра гидролазами.

Это последовательные стадии биохимических превращений клеточного ядра при некробиозе. В частности, происходит расщепление нуклеиновой кислоты на фосфорную и пуриновые основания. Под микроскопом ядро при этом не просматривается или видно как тень (хроматолиз).

Кроме ядра, цитоплазмы и органелл клетки определенной реактивностью обладает соединительная ткань, о чем будет сказано подробнее, а также основное вещество и расположенные в нем волокна.

Для характеристики морфофункциональных изменений в клетке чаще применяют термины прогерия, паранекроз, некробиоз и некроз.

Прогерия — синдром преждевременного старения клетки.

Паранекроз (гр. para — вблизи, около, nekrosis — мертвый) — защитная реакция клетки на воздействие различных повреждающих

168

факторов, проявляющаяся морфологически сложным комплексом обратимых изменений в клетке.

Некробиоз (гр. nekrosis — мертвый, biosis — жизнь) — процесс постепенного умирания клеток и частей ткани от момента воздействия патогенных факторов до гибели. Характеризуется преобладанием необратимых дистрофических изменений и может длиться педели или месяцы. Некробиоз предшествует некрозу.

Некроз (гр. nekrosis — мертвый).— местная смерть клетки или ткани с прекращением их жизнедеятельности.

Апоптоз — запрограммированная гибель клетки (см. гл. 10).

Специфические изменения в клетке. Кроме неспецифических изменений р клетке возможны и специфические. Однако следует подчеркнуть, что они всегда взаимосвязаны и неразрывны со стереотипными. Известны отдельные заболевания, которые характеризуются специфическими изменениями в клетках и благодаря которым можно ставить диагноз. Например, в нервных клетках при бешенстве появляются тельца Бабеша—Негри, при другой патологии — отложения меди, железа, пигмента старения липофусцина, миелиноподобных структур (считают доказательством перекисного окисления липидов). Сами клетки могут формировать специфические образования — гранулемы, возникающие преимущественно при разрастании соединительной ткани (эпителиоидные клетки, фибробласты, лимфоциты, макрофаги, плазматические, гигантские). Причем они могут быть специфичными для таких хронических и острых инфекций, как туберкулез, бруцеллез, бешенство, актиномикоз, а у людей отмечаться при брюшном и сыпном тифе, сифилисе, туляремии, ревматизме, ревматоидном артрите.

Имеется целый ряд наследственных болезней, когда клетки изменяют свою форму. Так, при патологических формах гемоглобина в крови появляются эритроциты, имеющие вид концентрических колец (талассемия) или серпа (серповидно-клеточная анемия). При лейкозе изменяется количественный и качественный состав лейкоцитов, их число может увеличиваться в 5… 10 раз за счет молодых, малодифференцированных форм. Это же наблюдается при бластомах, когда кроме перечисленных изменений отмечают атипию клеток и их автономный, безудержный рост.

Интеграция клеток в норме и при патологии. Под интеграцией клеток понимают согласованность их функционирования в пределах ткани или органа. Такая особенность клеток обеспечивается гем, что на внешней мембране располагаются гликопротеиды (гликокаликс) и ганглиозиды и имеются специфические распознающие участки, которые определяют себе подобные клетки (так называемые участки тканевой совместимости). Зрелые клетки

169

продуцируют вещества белковой природы или их комплексы с углеводами (гликопротеиды) — халоны, служащие физиологическими регуляторами их митоза и роста. При патологии, когда в клетках нарушается способность синтезировать халоны, снимается контроль за размножением, что и происходит при формировании опухолей (новообразование — патологическая, неконтролируемая организмом пролиферация клеток, характеризующаяся атипией, относительной автономией и особенностями метаболизма). Именно на поверхности клеток происходит связывание антигенов и в результате изменения их чувствительности развивается иммунопатология. В процессе жизнедеятельности клетки могут менять свою форму {биотрансформация) и мигрировать в другие ткани для выполнения защитной функции. Так, большинство лейкоцитов созревают и дифференцируются в костном мозге. Затем попадают в кровь, но основное место их функционирования — соединительная ткань. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера — фиксированные макрофаги) живут в печени до 2 мес, моноциты в крови находятся от 30 до 36 ч, а в тканях от 40 до 60 дней. Лейкоциты в крови функционируют от нескольких часов, малые лимфоциты до нескольких лет (в зависимости от субпопуляции), а в соединительной ткани они трансформируются в плазматические клетки или тканевые базофилы (тучные клетки). Однако независимо от локализации эти клетки выполняют защитную функцию. Они интенсивно обмениваются информацией при помощи различных веществ. Так, клетки соединительной ткани фибробласты секретируют кейлоны (фиброкины) — факторы роста и ингибиции собственной популяции, а также корригируют численность, миграцию и активность макрофагов, дифференцировку лимфоцитов. Макрофаги секретируют вещества, называемые монокинами, которые стимулируют размножение, дифференцировку, миграцию и функцию фибробластов, лимфоцитов, тканевых базофилов, а также оказывают влияние на состояние межклеточного вещества.

Лимфоциты продуцируют цитокины (лимфокины), оказывающие влияние на макрофаги, фибробласты. В результате чего последние активно синтезируют ферменты и коллаген.

Тканевые базофилы (иногда их еще называют лаброцитами) вырабатывают медиаторы лаброкины, которые активируют фагоцитоз макрофагами, пролиферацию фибробластов и их функцию фибриллогенеза и коллагенолизиса. При патологических процессах, когда нарушается структурная организация различных клеток, в ткань и кровь выбрасываются медиаторы, цитоплазматические и ядерные белки, ферменты, фосфолипиды, которые оказывают многогранное действие не только на морфофункциональное состояние местных клеточных элементов, но и на органы и системы

170

Рис. 19. Обмен веществ и энергии (по А. Ленинджеру, 1985)

организма в целом. Так, при распаде макрофагов освобождается Гюлыпое количество ионов Н+, эндогенные пирогены, воздействующие на терморегулирующие центры, в результате чего повышается температура тела. В противном случае из-за нарушения нейтрализации ионов Н* повышается pH, что ведет к нарушению ферментных систем (рис. 19). При деструкции тканевых базофилов выделяются гепарин, гистамин, серотонин, протеазы, что вызывает изменения

171

в сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной системах.

Здесь описана локальная взаиморегуляция отдельных клеток, так называемая горизонтальная, но не следует забывать и о вертикальной регуляции — через нейроэндокринные механизмы.

Роль клеток в типических патологических процессов

Нарушение структурной и функциональной организации живой системы зависит от многих факторов: функционального состояния клеток, защитно-компенсаторных процессов в ней, а также от силы и характера действия этиологического фактора, времени. В одних случаях очень быстро восстанавливаются структура и функция клетки (репарация), в других легко образуются новые клетки (регенерация, гр. regeneratio — рождение). Известно, что постоянное обновление отмерших клеток в норме у животных хорошо происходит в коже, желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, печени (физиологическая регенерация). При восполнении какого-либо дефекта (рана, местное отморожение или ожог) происходит патологическая регенерация — репарация, а увеличение общего числа клеток, вновь образованных к исходному, называют гиперплазией (гр. hyper — чрезмерно, pluseo — образую). Наконец, возможен еще один приспособительный механизм в клетках — гипертрофия (гр. hyper — чрезмерно, trophe — питаю). По своему морфогенезу она отличается от репарации, регенерации тем, что происходит увеличение объема клеток, органелл при повышенной функциональной активности организма. Подробнее эти процессы будут рассмотрены в соответствующих главах учебника. Следует иметь в виду, что компенсаторно-приспособительные механизмы в клетках возникают на повреждающее действие раздражителей, недостаточное снабжение питательными веществами и кислородом, на превышение функциональных резервов органов или тканей. Не всегда организм обеспечивает ликвидацию действия раздражителей, и в клетках появляются биохимические, структурные и молекулярные нарушения. Чаще всего морфологически эти процессы проявляются клеточными дистрофиями (гр. dys — отрицание, trophe — питание). Это процессы, характеризующиеся различными качественными изменениями в структуре, физико-химических свойствах и функции клеток или тканей. Дистрофия тесно связана с воспалением, является его составной частью, определяет его инициальную фазу альтерации (повреждение ткани). Воспаление — это одна из старейших, физиологически выработанных защитно-приспособительных реакций организма,

172

имеющих огромное значение для организма как в норме, так и при патологии.

Механизм развития клеточных дистрофий определяется неспецифическими изменениями в цитоплазматических мембранах, цитоплазме и ядре, о чем говорилось выше.

Соотношение местного и общего в организме при клеточной патологии

Выше отмечалось, что клетки обладают многообразными формами межклеточных и межтканевых отношений. Вся совокупность этих процессов обеспечивает в конечном счете их функциональную активность, реактивность и пластичность, тем самым обусловливая приспособление организма к внешней среде. Локальные изменения в тканях приводят к значительным нарушениям функций организма. Так, при выделении в кровь серотонина, брадикинина, гистамина возникают воспалительные отеки, зуд, насморк, нарушается дыхание и отмечается болевой синдром. Аналогичную картину наблюдают в результате воздействия биологически активных веществ: ацетилхолина, адреналина, норадреналина, а также солей калия, кальция. Инициируют эти процессы различного рода травмы, ожоги, обморожения, действие УФ-лучей и ионизирующей радиации. При свертывании крови в сформировавшихся сгустках образуются кинины (например, брадикинин). При воспалении отмечают болевой синдром, который обусловлен не только сдавливанием нервных рецепторов, но и накоплением различных медиаторов. Имеются доказательства, что наличие десяти стомиллионных долей грамма накопившихся кининов вызывают боль в суставах, мышцах и внутренних органах. Накопление гистамина 10-8 г/мл оказывает такое же действие (54 молекулы вещества на 1 мл). Эти данные свидетельствуют о том, что незначительные изменения метаболизма, выделение медиаторов воспринимаются интерорецепторами, и через афферентные нервы, спинной мозг информация поступает в центральную нервную систему. Последняя корригирует нарушенные функции. Однако имеют место случаи, когда возникает перераздражение нервных рецепторов, происходит торможение центральных отделов нервной системы. Такое состояние организма получило название шока (англ, chock — удар, потрясение) — это реакция организма на действие чрезвычайного раздражителя, которая выражается в резком угнетении жизненно важных функций вследствие расстройства их нервно-эндокринной регуляции. Таким образом, следует обобщить, что многочисленные физические, механические, химические и биологические причины постоянно оказывают

173

влияние на организм в целом и на клетки в частности. Компенсаторно-приспособительные механизмы клеток, органов и систем обеспечивают адаптацию живого организма к раздражителю. Если же болезнетворные факторы превосходят защитные приспособления, развиваются типические патологические процессы: дистрофия, воспаление, некроз клеток или тканей. Результат этих процессов различен и зависит 01′ локализации, времени действия и силы раздражителя, реактивных способностей организма, состояния нервной и эндокринной систем.

174

 

 

Ветеринарная энциклопедия / Под ред. К. И. Скрябина. — М.: Советская эн­циклопедия, 1976. Т. 1—6.
Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Меди­ цина, 1997.
Лютинский С. И. Патологическая физиология сельскохозяйственных живот­ ных. — М.: КолосС, 2001.
Лютниский С. И., Степин В. С. Практикум по патологической физиологии сельскохозяйственных животных. — М.: Колос, 1998, 2001.
Орлов Ф. М. Словарь ветеринарных клинических терминов. — М.: Россельхозихшт, 1983.
Патологическая физиология сельскохозяйственных животных / Под ред. А. А. Жу­ равеля, А. Г. Савойского. — М.: Агропромиздат, 1985.
Патологическая физиология / Под ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. — Томск, 1994.
Патологическая физиология / Под ред. А. И. Воложина, Г. В. Порядина. — М.: МЕДпресс, 1998. Т. 1, 2.
Практическая патофизиология / Под ред. АД. Ало. — М., 1995.
Фролов В. А. Патологическая физиология — М Медицина, 2003.
Чеботкевич В. И., Лютинский С. И. Методы ОфНКИ состояния иммунной сис­ темы и факторов неспецифической резистентности в ветеринарии. СПб., 1999.

*****

Название книги — Патологическая физиология

 

 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *