Физиология патологическая. Опухоли

 

 

 АДГ ………… антидиуретический гормон
АКТГ ………… адренокортикотропный гормон
Аг — Ат ………… антиген—антитело
АТФ ………… аденозинтрифосфат
АЦС ………… антиретикулярная цитотоксическая сыворотка
БАВ ………… биологически активные вещества
ВНД ………… высшая нервная деятельность
ВОЗ ………… Всемирная организация здравоохранения
ГЗТ ………… гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ ………… гиперчувствительность немедленного типа
ДНК ………… дезоксирибонуклеиновая кислота
КОС ………… кислотно-основное состояние
ЛДГ ………… лактатдегидрогеназа
ЛЖК ………… летучие жирные кислоты
МНМС ………… мононуклеарномакрофагальная система
МНС ………… (англ, major histocompatibility complex) — главный комплекс гистосовместимости
МЦР ………… микроциркуляторное русло
НАД ………… никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ ………… никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НЭЖК ………… неэстерифицированные жирные кислоты
НГ ………… простагландины
ПЯЛ ………… палочкоядерные лейкоциты
РНК ………… рибонуклеиновая кислота
РСК ………… реакция связывания комплемента
СОЭ ………… скорость оседания эритроцитов
СоА ………… коэнзим А
СТГ ………… соматотропный гормон
ТТГ ………… тиреотропный гормон
ЦНС ………… центральная нервная система

_______________________

ОГЛАВЛЕНИЕ

Словарь сокращений …………….. 189
ОПУХОЛИ …………….. 189
— Общая характеристика опухолей и развитие учения о них (онкология). …………….. 189
— Этиология опухолей …………….. 191
— Морфогенез опухолей …………….. 192
— Основные свойства опухолей …………….. 199
— Характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей …………….. 203
— Основные теории происхождения опухолей …………….. 206
—  Номенклатура опухолей. Классификация …………….. 207
Литература …………….. 208
     

______________________

Опухоли

Общая характеристика опухолей и развитие о них (онкология)

Опухоль — новообразование, неоплазма (гр. — бластома, что дословно переводится как «росток») — патологический процесс, характеризующийся безудержным бесконтрольным размножением клеток, не достигающих созревания, повышенным обменом веществ и атипией.

Онкология — наука, изучающая опухоли. Опухоли могут возникать в любом органе или ткани. Известно более 2000 новообразований, которые способны поражать все живое (растения, рыб, птиц, млекопитающих). Особенно высока смертность (у людей) от опухолей в возрасте после 40 лет (каждый шестой-седьмой больной) и, по статистике, мужчины умирают по этой причине в 2 раза чаще, чем женщины. В целом во всем мире отмечается тенденция к росту онкологических заболеваний. Среди сельскохозяйственных животных опухоли чаще встречаются у взрослых особей.

Термин «опухоль» в истинном смысле слова обозначает любое изменение органа или ткани. В медицине и ветеринарии он чаще используется как синоним безудержного бесконтрольного разрастания тканей органоидной или гистиоидной структуры. В отличие размножения клеток, например при воспалении (пролиферация). регенерации, гипертрофии, опухолевое размножение клеток не имеет компенсаторно-приспособительного значения.

В России первые сведения об опухолях содержатся в документах XIII в., позже, в XVII в., появляется термин «рак»—карцинома (гр. cancer —рак, краб + oma — опухоль). Этот термин был впервые применен Галеном для обозначения опухоли молочной железы, при которой расширенные вены просвечиваются сквозь кожу и напоминают клешни рака. Русские ученые заложили основы экспериментальной онкологии. В 1870 г. патолог М. Руднев (он же впервые в России описал трихинеллез) предложил пересадку опухолей на животных того же вила и рекомендовал использовать живые ткани. Его ученик Мстислав Новинский (русский врач) первым в мире (1876—1877) осуществил прививку злокачественных

189

опухолей (саркому) от собак щенкам, что и стало началом экспериментальной онкологии. Затем и И. И. Мечников перевил опухоль от человека обезьяне, доказав возможность перевивки опухолей от одного вида другому. Таким образом, интерес к онкологии привлек многих ученых. Далее были открыты опухоли у многих растении и животных:

у амфибии: рак ночки лягушки (Леокке, 1938); рак кожи тритона (Шамин, 1935); саркома жирового тела лягушек (Роуд, 1952);

у птиц: лейкоз (Элдерман. 1908); саркома, остеосаркома кур (Раус, 1912); ангиосаркома кур (Раус. 1913); миосаркома уток (Фа-удзинами, 1914); ли.мфос аркоз кур (Берместер, 1946);

у млекопитающих фиброма, папиллома у кроликов (Раус, 1932—1933); папиллома у собак (Монбрен, 1932); рак молочных желез у мышей (Биттнер. 1936); лейкоз мышей (Гросс и др., 1951 — 1957); опухоли мышей, крыс, хомяков, морских свинок и кроликов (Стюарт, 1957); папиллома у коровы (Магалес, 1920); фиброма у оленей (Шоун, 1955); аденома легких у овец (Дангел, 1946); папиллома у обезьян (Леокке, 1950); кандиллома у обезьян (Уайл, 1919).

Анализ имеющихся сведений о распространенности опухолей в природе в филогенетическом аспекте показывает следующие закономерности опухолевого роста:

новообразования встречаются у живых организмов всех видов. По-видимому, в любом многоклеточном живом организме возможно возникновение опухолевого зачатка;

по мере усложнения живых организмов возрастает частота спонтанно возникающих опухолей. Все больший процент составляют злокачественные новообразования, увеличивается разнообразие форм опухолевого роста. Течение исходных форм опухолей становится все более злокачественным;

для живых организмов каждого вида характерен свой спектр опухолей.

Строение опухолей крайне разнообразно. Их внешний вид и гистологическое строение зависят от гистогенеза, расположения в органах и тканях, доброкачественности или злокачественности. Опухоли могут быть разными: например, иметь сосочковое (папиллярное) строение и рост в виде цветной капусты или выглядеть в виде припухлости. Встречаются опухоли фунгозной (грибовидной) формы. Опухоли различают по величине, консистенции (плотные и мягкие) до диффузного их прорастания в окружающие ткани без видимых границ. Иногда в опухолях образуются полости (кисты) размерами от микроскопических до нескольких сантиметров в диаметре. Однако размеры опухолей главным образом зависят от характера новообразования и давности опухолевого процесса. На разрезе опухоль может иметь как гомогенный, так и

190

пестрый вид. Любая опухоль состоит из паренхимы (кисток) и стромы (соединительная ткань + сосуды и нервы). Чем меньше стромы, тем злокачественнее опухоль, поскольку строма инфильтрируясь иммунокомпетентными клетками, сдерживает рост паренхимы (самой опухоли). При этом клетки и строча опухоли отличаются от нормальных структур той ткани, из которой возникло новообразование.

Этиология опухолей

По современным представлениям, опухоли имеют полиэтиологенное происхождение. Возникновение их может быть связано с действием различных эндогенных и экзогенных, физических и химических факторов — канцерогенов, вирусов, а также с наследственными генетическими нарушениями.

Экзогенные причины. Этиологическими факторами опухоли могут быть физические, химические и биологические факторы:

К физическим факторам относятся повышенная ультрафиолетовая радиация (рак кожи, меланома кожи), ионизирующее излучение (рак щитовидной железы, лейкозы).

Химические канцерогены — это вещества, обладающие канцерогенными свойствами. Они весьма разнообразны и образуют как простые (тетрахлорид углерода — СС14), так и сложные полициклические и гетероциклические соединения (бензпирен, диоксины, бензантрацен). Установлена связь между воздействием различных химических агентов и возникновением опухолей. Например: табакокурение — рак легкого; пища (и корма), богатая нитрозаминами, — рак желудка, пищевода; острый лейкоз; поливинилхлорид — ангиосаркома печени.

Канцерогенный эффект химических соединений определяется их структурой, особенностями метаболизма в организме, дозой, видом животного. Так, 3-нафтиламин у собак и обезьян вызывает развитие опухоли мочевого пузыря, но при введении его в организм мышей и крыс опухоль не возникает.

К биологическим канцерогенам относят вещества, способствующие росту одиночных опухолевых клеток. Другая группа канцерогенных факторов — опухолеродные ДНК-содержащие вирусы (родственные вирусу герпеса, гепатита, мелкие ДНК-содержащие вирусы). РНК-содержащие ретровирусы вызывают лейкозы, опухоли кроветворной системы) у животных и реже опухоли соединительной ткани. ДНК-содержащие вирусы встраиваются в

191

хромосомную ДНК клетки и становятся неотличимыми от собственных клеточных генов, дуплицируясь и функционируя вместе с ними. РНК-содержащие вирусы сначала переписывают ДНК при помощи особого-фермента, кодируемого геномом вируса, — РНК-зависимой ДНК-полимеразы, или ревертазы. Последняя синтезирует ДНК по матрице вирусной РНК, переписывает закодированную информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК (поэтому называется ревертазой, или обратной транскриптазой). Копия ДНК генома ретровируса встраивается в хромосомную ДНК клетки. У животных, особенно мышей, обнаружены десятки опухолеродных вирусов. Экзогенные факторы объединяют влияния окружающей среды, кормления, содержания животных. Установлено, что у травмированных животных чаще развиваются опухолевые метастазы. К опухолевому росту предрасполагают изъязвление кожи, слизистых оболочек, избыточная регенерация. При неполноценном рационе и недостатке белка, витаминов (А, Е), расстройстве обмена веществ организм становится менее устойчивым к опухолям.

Эндогенные факторы. Они также разнообразны и зависят от функционального состояния нервной, эндокринной систем, возраста, пола. Многие циклические соединения, образующиеся в процессе метаболизма (фенол, бензол, крезол, желчные кислоты, эстрогены), оказывают канцерогенное действие.

Нельзя недооценивать роль нервной системы. Еще в 1845 г. Ф. И. Иноземцев пришел к выводу, что опухоли развиваются при патологических состояниях нервной системы. И. П. Павлов считал, что опухоль развивается при нарушении нервной трофики ткани.

Морфогенез опухолей

Онкология за последние годы интенсивно развивается, достаточно сказать, что в 1989 г. Нобелевская премия по медицине и физиологии за исследования в этой области присуждена Д. М. Бишопу и Г. Е. Вармусу. В геноме эукариотических- клеток присутствуют протоонкогены, которые регулируют клеточное деление. Во всех клетках есть гены, близкие по структуре к вирусным онкогенам, — протоонкогены, которые регулируют ответ на ростовые факторы, на гормоны и деление. Протоонкогены находятся под контролем других генов, но по ряду причин могут выходить из-под него и становиться автономными. Тогда опухолеродное действие различных канцерогенов приводит к постоянной, не выключающейся активности протоонкогена. Некоторые опухолевые вирусы не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с

192

протоонкогеном, активируют его, вызывая непрерывную активность, что индуцирует опухоли. У многих представителей животного мира найдены гены — супрессоры опухолей, подавляющие активность онкогенов. Главный представитель этих генов — р53 (р53 англ, protein, белок, молекулярная масса которого 53 000). Он контролирует активность протоонкогенов и апоптоз. При повреждении генетического аппарата—ДНК он запускает запрограммированную гибель клетки. Тем самым р53 стабилизирует генетическую структуру клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. Онкогены некоторых вирусов могут связывать р53 и инактивировать его, что ведет к ,освобождению клеточных протоонкогенов, отмене апоптоза и тем самым к накоплению жизнеспособных мутаций в клетке. Белок р53 чрезвычайно консервативен, состоит у человека из 393 аминокислот, локализован в клеточном ядре и может быть подразделен на несколько доменов (структурно-функциональных блоков):

N-концевой, обогащенный кислыми аминокислотами и характерный для многих регуляторов транскрипции;

центральный, обладающий ДН К-связывающими свойствами;

С-концевой, способствующий олигомеризации р53 (он функционирует в норме в виде тетрамера).

Белок р53 — регулятор, т. е. обладает способностью взаимодействовать со специфическими последовательностями ДНК и активировать или, напротив, подавлять активность прилежащих к ним генов. Это предположение впоследствии было доказано экспериментально.

Изменения первичной структуры р53 нарушают его олигомеризацию и комплексообразование с другими белками. К этому же результату ведут:
нонсенс-мутации, укорачивающие белок р53 и лишающие его способности к олигомеризации (соответствующий домен расположен в С-концевой части молекулы);

миссенс-мутации в ДНК-связывающем домене с продукцией молекул белка, не способных связываться со специфическими участками ДНК;

инфицирование клеток некоторыми вирусами, взаимодействие их продуктов с молекулами р53, выводя тем самым его из регуляторных цепей;

продукция в избыточном количестве некоторых внутриклеточных белков способна связывать р53 и лишать его функциональной активности, что происходит при амплификации генов.

Между изменениями фенотипа мутантных клеток и отсутствием контроля над прохождением клеточного цикла существует глубокая внутренняя связь. Клеточный цикл состоит из четырех последовательных

193

фаз (О — предсинтетической, 8 — синтеза ДНК, О — предмитотической, М—митоза) и протекает как запрограммированный процесс. Клетка, как правило, обязана пройти его до конца. Только в двух точках клеточного цикла, на границах фаз 0/8 и О/М, он может быть остановлен и возможен выбор альтернативных путей: продвижение по циклу дальше, выход из цикла и пребывание в состоянии покоя. Во время этих остановок, как предполагается, активируются некие механизмы надзора, которые способны: обнаружить повреждения ДНК; передать сигнал неблагополучия аппарату синтеза или сегрегации ДНК, блокируя тем самым его активность; активировать механизмы репарации.

Митогенный сигнал в клетках проводится импульсно (дискретно), а при повреждении генома газ — непрерывно. Митогенные сигналы, или ростовые факторы, — это белки, кодируемые соответствующими генами. -В соответствии со своим положением в цепи передачи митогенного сигнала продукты протоонкогенов могут быть подразделены на несколько функциональных групп:
факторы роста;
рецепторы факторов роста;
трансмембранные белки;
цитоплазматические белки, связанные с мембраной;
белки цитоплазмы;
ядерные белки.

Ключевая роль р53 заключается в поддержании стабильности генома. Нарушения структуры и функции этого белка, которые вызываются разнообразными факторами как на уровне соответствующего гена, так и на уровне взаимодействий белок—белок, могут способствовать трансформации клеток в опухолевые в результате высокой частоты мутаций (в том числе онкогенов) и отбору трансформированных злокачественных клонов. Установлено, что изменение белка р27 приводит к раку молочной железы у мышей. В большинстве клеток оба эти белка функционируют нормально, но под воздействием неблагоприятных факторов выходят из-под контроля и заставляют клетку безудержно делиться, тем самым индуцируя канцерогенез.

Онкогены отличаются от протоонкогенов тем, что вызывают опухолевую трансформацию, тогда как последние, как правило, такой активностью не обладают. Протоонкогены и соответствующие им онкогены имеют различия в делеции, мутации, изменении регуляторных последовательностей. Открытие онкогенов способствовало унификации представления о механизме канцерогенеза.

Онкогены вирусного происхождения обозначаются индексом V, протоонкогены клеточного происхождения — с, например у-шус и с-тус. Для идентификации вирусных онкогенов и клеточных протоонкогенов, белков, ими синтезируемых, принята следующая

194

система обозначений: вирусный онкоген — v; клеточный протоонкоген — с; простой продукт онкогена — р; в фосфорилированном состоянии — рр; если белок сложный — Р; в килодальтонах сокращенно и в показателе степени пишут именное название онкогена из трех букв.

По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и клеточные протоонкогены подразделяются следующим образом.

1. Тирозиновые протеинкиназы’(уез, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL).
2. Серин-треониновые протеинкиназы ( mos, mil, raf). Фосфорилируют ng радикалам данные аминокислоты.
3. Активаторы аденилатцилазы и гуанилатциклазы, семейство ras-онкогенов (фактор роста дрожжей).
4. Индукторы деления — ядерные белки (mys, myb, fos). Первые два вызывают у птиц миелоидный лейкоз, а последний — остеосаркому у мышей. Также mys принимает участие в развитии рака молочной железы у мышей.
5. Аналоги факторов роста — sis (аналог ТФР, тромбоцитарного фактора роста).

Онкоген, названный src, выделен из вируса куриной саркомы. Вирусы найдены у земноводных, птиц и многих млекопитающих, включая обезьян. Нуклеиновая кислота вируса содержит гены, кодирующие структурные вирусные белки и белки, необходимые для размножения вируса (например, ревертазы у ретровирусов). Вирусные гены могут мутировать, создавать новые варианты вирусов. Среди таких мутаций встречаются термозависимые, которые проявляются только при определенной (пермиссивной, т. е. разрешающей) температуре. Вирус саркомы содержит один ген, вызывающий и поддерживающий злокачественность. Искусственное введение гена src в генетический аппарат клетки трансформирует ее без участия вируса. Также открыты и другие вирусные онкогены: myc, ras, abi и т. д. Если онкоген удалить из генетического аппарата вируса, то он не лишается способности размножаться и интегрировать с геномом клетки, но не может трансформировать клетки. Опухоли могут возникать из-за накопления радиоактивного кальция в костях или йода в щитовидной железе. Установлена генетическая предрасположенность у животных, т. е. наследуемые опухоли. Специфические хромосомные транслокации (перенос участка одной хромосомы в другую) в опухолях прямо свидетельствуют о генетическом повреждении. Эти воздействия (канцерогены, облучение) могут вызывать классическую мутацию или изменения в генетическом аппарате клетки. Выявлены гены, ответственные за опухолевую трансформацию. Получены чистые линии мышей, у которых в 100 % случаев возникают опухоли молочной железы.

195

В онкогенезе выделяют три важных патогенетических звена иммортализацию, промоцию и прогрессию.

Иммортализация. Дословно означает «обессмертивание», а в патофизиологическом смысле — способность к беспредельному и бесконтрольному размножению. В этот период изменения касаются р53 — регулятора клеточного деления, непосредственно связанного с ДНК и подавляющего рост клеток в стадии О|. Если чрезвычайные раздражители активировали его, может развиться апоптоз, но часто происходит блокада или мутация р53 (в 50 % случаев), тогда активируются процессы трансформации, связанные с ДНК и находящиеся, как правило, в латентном периоде. Другой белок — р27 (пиклинзависимая протеинкиназа) блокирует вхождение клетки в стадию 8, и снижение его содержания рассматривается как неблагоприятный признак, например при раке молочной железы. Генетические повреждения могут проявляться генными мутациями, амплификацией, реаранжировкой, изменением протоонкогенов, нарушением метилирования ДНК. Следовательно, клетки выходят из-под регуляторного контроля и происходит экспрессия онкогена.

Промоция. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, что обусловливает изменение молекулярных механизмов, вызывающих трансформацию клетки, путем усиления митогенетических сигналов и, таким образом, способствуя регулировке транскрипции клеточной ДНК. Трансформированные клетки начинают деление или остаются в латентном состоянии. При дополнительных воздействиях коканцерогенных факторов они активизируются и формируется опухолевый узел. Известно, по молекулярные механизмы промоции связаны с протеинкиназой С. Возможно, что именно она передает трансмембранные сигналы на промоторы онкогенов. Следует отметить, что при трансформации клетки происходит кооперация онкогенов, вот почему защитные силы организма оказываются бессильными и развивается третья стадия заболевания.

Прогрессия. При пролиферации опухолевых клеток отмечается их гетерогенность как по генотипическим, так и по фенотипическим признакам. Соответственно они различаются по активности и репаративным свойствам. Клетки определенной линии захватывают лидерство, и происходит рост опухолевой ткани с атипией, автономностью, изменением обмена веществ и другими характеристиками. Нестабильность генома проявляется феноменом амплификации генов — умножением их числа в составе хромосом или появлением различного типа экстрахромосомных элементов. Амплификация гена сопряжена с увеличением количества кодируемого им белка. В онкогене семейства газ обнаружена точечная мутация в кодоне 12 или 61. Для превращения протоонкогена в онкоген требуются изменения его регуляторной или структурной

196

части под действием раздражителя. Достаточно замены одного основания или одной аминокислоты в белке — и протоонкоген превращается в онкоген, т. е. приобретает трансформирующие свойства. Затем появляется избыточное количество белка, нередко структурно измененного. Ростовой фактор разносится током крови по всему организму и индуцирует деление клеток, которые имеют на своей поверхности рецепторы. Они состоят из трех функционально различных частей-доменов: 1) на поверхности клетки, для связывания ростового фактора; 2) трансмембранной, пронизывающей клеточную мембрану; 3) цитоплазматической, обладающей каталитической протеинкиназной активностью (фосфорилирование балков-мишеней, чаще всего по тирозину). При связывании ростового фактора происходит активация белков-мишеней, возникает каскад универсальных реакций фосфорилирования внутри клетки и митогенный стимул достигает ядра и ДНК. В этом процессе принимают участие О-белки, которые обладают АТФ-азной активностью. Далее активируется аденилатциклаза и образуется циклический АМФ (цАМФ), вызывающий фосфорилирование белков и активирование протеинкиназы. Протеинкиназа С — это фермент, активируемый кальцием в подмембранном слое и участвующий в реакциях клеточного размножения. Продукт протон-когена с-гаГ — цитоплазматическая серин/треонин-протеинкиназа. Она активируется трансмембранным сигналом и фосфорилирует белковые факторы, регулирующие транскрипцию с-Гоз и других генов. Экспериментально подтверждено, что онкогены участвуют в переносе митогенного сигнала и регулируют клеточное деление. Некоторые протоонкогены (например, с-згс) кодируют находящиеся на клеточной периферии в ассоциации с плазматической мембраной тирозиновые протеинкиназы. Введения в клетки одного какого-то онкогена обычно недостаточно для их трансформации. Для приобретения клеткой опухолевого фенотипа необходимо введение еще одного онкогена, причем не любого, а принадлежащего к иной комплементарной по своим функциям группе. Пока выявлены две такие группы комплементации онкогенов — одни иммортализуют клетки (наделяют их свойством неограниченного деления, следовательно, в определенном смысле — бессмертием), другие изменяют уже иммортализованные клетки таким образом, что они становятся гуморогенными (вызывают опухоли у животных).

К иммортализующим относится онкоген тус. В связи с этим отметим, что нормальные, нетрансформированные клетки способны делиться лишь определенное число раз, после чего их продиферативная активность угасает и они в конце концов гибнут ( гак называемый барьер Хейфлика). Активация с-mус способствует преодолению этого барьера, после чего клетки могут делиться неопределенно долго. Иммортализованные клетки не способны

197

вызывать опухоли у животных, но приобретают это свойство после трансфекции онкогена, принадлежащего к группе туморогенных, в частности На-газ. Опухолевой клетке присущи свойства стойкого изменения энергетики — с преобладанием аэробного гликолиза (т. е. в присутствии кислорода глюкоза расщепляется с образованием молочной кислоты). В обычных клетках промежуточный продукт гликолиза (пируват) в аэробных условиях вовлекается в цикл трикарбоновых кислот с последующим окислительным фосфорилированием. Гликолиз является не внутренне присущим опухолевым клеткам свойством, а скорее следствие особых условий роста опухоли: быстрое размножение при слабой васкуляризации и недостаточной оксигенации. Опухолевые клетки, растущие медленно, характеризуются меньшей скоростью гликолиза, что не лишает их способности индуцировать не совместимые с жизнью сдвиги гомеостаза. Ферменты гликолиза и метаболические пути вначале одинаковы в клетках, а различия между теми и другими имеются в количественном, но не качественном отношении. Отмечено: чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее протекает гликолиз и слабее окислительное фосфорилирование.

В ряде экспериментальных опухолей обнаружено повышение относительного содержания именно изоформы лактатдегидрогеназы (ЛДГ), коррелирующее с увеличением их злокачественности. Опухоли приобретают свойства метастазирования (формирования вторичных очагов злокачественного роста), но многим опухолям присуща определенная тропность процесса, т. е. метастазы появляются не в любых, а в «излюбленных» местах. Свойство метастазирования появляется в ходе прогрессии у одних опухолей раньше, у других позже и требует для своего проявления существенного перепрограммирования генной активности, поскольку реализуется оно через множество этапов:

проникновение клеток в сосудистое русло;
образование агрегатов опухолевых клеток и тромбоцитов;
прикрепление агрегатов к базальной мембране в органах-мишенях;
продукция ряда протеолитических ферментов-; разрушающих белки базальной мембраны;
активное проникновение в тканевые структуры.

Роль мононуклеарномакрофагалыюй системы (МНМС). После удаления селезенки прививаемость опухолей повышается. Но если сделать пересадку опухолевых клеток в селезенку, в ней не удается воспроизвести опухоль. Вместе с тем МНМС регулируется нервной системой.

Состояние эндокринных желез. Инкреты поджелудочной железы и коры надпочечников тормозят рост опухолей. Увеличение секреции щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников способствует этому росту. При даче тиреоидина мышам в первые 15 дней рост опухоли задерживается, а затем резко увеличивается.

198

В организме животных могут образовываться эндогенные канцерогены: производные холестерина, продукты распада аминокислот, желчные кислоты, гормоны (-известно канцерогенное действие эстрогенов) и др.
В настоящее время отвергается возможность передачи рака по наследству, но доказана генетическая предрасположенность к некоторым видам опухолей: например, злокачественная меланома кожи, саркома радужной оболочки глаза и др.

В настоящее время допускаются два варианта возникновения опухолей.

1. Без предшествующих изменений — de novo («с места в карьер»),
2. Развитие опухоли через качественно различимые сталии: предопухоли (процессы гиперплазии и дисплазии);
неинвазивной опухоли (cancer in situ — рак на месте). Опухоль растет сама в себе без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов. Длительность течения процесса может достигать до 10 лет;
инвазивного роста опухоли;
метастазирования.

Некоторые новообразования могут проходить и стадию доброкачественной опухоли, например рак толстой кишки, желудка может развиться из аденомы. К предопухолевым процессам в настоящее время относят дисплазию, которая характеризуется развитием изменений не только паренхиматозных, но и стромальных элементов.

Основные свойства опухолей

Опухоли характеризуются тремя основными признаками: безудержным ростом, автономностью и атипизмом.

Безудержный рост. Это один из обязательных признаков любой опухоли, которые могут расти быстро или медленно, но всегда их рост беспределен: возникнув, она растет до тех пор, пока жив организм. Это отличает ее от пролифератов всех других видов. В отличие от нормальных клеток, которые в среднем могут претерпеть 50 делений, опухолевые клетки способны размножаться бесконечно. Из-за интенсивного роста опухоли ей требуется много пластических и энергетических ресурсов, а особенности изоэнзимного спектра наделяют ее высокой конкурентоспособностью, так как в

199

определенных ситуациях она выполняет роль «ловушки» различных питательных веществ. Такое своеобразное паразитирование ведет в ряде случаев к увеличению массы опухоли при уменьшении общей массы тела: В опухолевых клетках отмечают изменения изоэнзимного спектра энергетического обмена — пируваткиназы, гексокиназы, лактатдегидрогеназы. Эти изменения изоэнзимов могут давать раковым клеткам преимущества по сравнению с окружающими их нормальными клетками и способствовать их конкуренции за метаболиты. Так, изофермент III гексокиназы обладает чрезвычайно высоким сродством к глюкозе, что позволяет клеткам ассимилировать ее даже в очень низких концентрациях. При этом:

а) опухоль может расти «сама в себя», когда клетки, размножаясь, не выходят за пределы опухоли. Опухоль увеличивается в размерах, может сдавливать окружающие ткани, те, в свою очередь, атрофируются и превращаются в капсулу. Такой рост называется экспансивным, границы опухоли видны, и она легко вылущивается из капсулы;

б) если клетки опухоли выходят за ее пределы, врастают в окружающие ткани, инфильтрируют их и разрушают, такой рост называют инвазивным, или инфильтрирующим. Границы опухоли при таком росте определить трудно, клетки разрушают кровеносные и лимфатические сосуды, проникают в кровоток или лимфоток и переносятся в другие участки тела (это лежит в основе метастазирования);

в) если опухоль развивается в полом органе, то ее рост может быть экзофитным (опухоль растет в просвет полости органа) или эндофитным (опухоль прорастает в его стенку).

Автономность опухоли. Опухоль растет независимо от регуляторных механизмов организма, нередко начинает сама диктовать свои законы (например, опухоли гипофиза могут полностью перестроить весь обмен веществ в организме).

Атипизм. Это отклонение от нормы — самый главный признак опухоли.
Морфологический атипизм. Различают тканевый и клеточный морфологический атипизм.

Тканевый атипизм характерен для всех’опухолей. Заключается он в нарушении соотношения объема паренхимы и стромы, а также в изменении величины и формы тканевых структур. Однако сами клетки имеют нормальное строение: например, доброкачественная опухоль — папиллома — характеризуется нарушенным взаимоотношением эпидермиса и дермы.

Клеточный атипизм свойствен только злокачественным опухолям. Для него характерны следующие особенности:

потеря способности к созреванию и дифференцировке (анаплазия);

200

полиморфизм (различная форма и величина клеток.); увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения; гиперхромия (более интенсивное окрашивание ядер); увеличение числа митозов и др.

Чем больше выражена анаплазия клеток (неспособность к дифференцировке и созреванию), тем злокачественнее считается опухоль. Признаки клеточного атипизма служат основанием для морфологической диагностики злокачественной опухоли.

Биохимический атипизм. Он заключается в изменении метаболизма в ткани (например, протекание гликолиза и в присутствии кислорода). Опухоль способна продуцировать биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму, что в значительной степени дезорганизует обмен, кроме того, продукты распада опухоли оказывают токсическое воздействие. Большие массы опухолевой ткани обычно недостаточно обеспечены питательными веществами и кислородом (рост сосудистой сети отстает от роста самой опухоли). В результате почти всегда в центре опухолевого очага обнаруживаются участки омертвения (некроза). Продукты р 1 зада, всасываясь в кровь, разносятся по организму, вызывают повышение температуры тела и другие проявления общей интоксикации. В свою очередь, секретируемые опухолью вещества оказывают специфическое воздействие вследствие аутокринной секреции опухолью различных ростовых факторов. Последние, попадая в кровь, способны влиять на митогенные процессы клеток, обладающих соответствующими рецепторами. Нарушения общего метаболизма затрагивают все органы и системы организма. Отмечено воздействие опухоли на иммунокомпетентные клетки. Гиперпродукция глюкокортикоидов — это постоянный спутник опухолевого роста и один из путей снижения функции иммунной системы.

Разработаны методы для выявления опухолевых маркеров, которые подразделяют на две основные группы: продуцируемые самой опухолью и ассоциированные с опухолью (их появление обусловлено опухолевым процессом, независимо от того, какой тканью они продуцируются): дифференцировочные антигены лимфоцитов, онкофетальные антигены (раково-эмбриональный антиген и альфа-фетопротсин), плацентарные белки (хорионический гонадотропин, плацентарная щелочная фосфагаза) и некоторые другие.

Альфа-фотопротеин — эмбриональный белок с молекулярной массой 69 000 (открыт Г. И. Абелевым в 1963 г.). Он сходен с альбумином и выполняет его функции на эмбриональной стадии развития организма. Отличается от альбумина тем, что содержит небольшое количество ненасыщенных жирных кислот. Повышение содержания альфа-фетопротеина в сыворотке крови может служить указанием на гепатоцеллюлярный рак.

201

Раково-эмбриональный антиген — гликопротеид с молекулярной массой 200 000, обнаруживаемый на мембранах опухолевых клеток; синтезируется и секретируется клетками кишки эмбриона и некоторыми злокачественными клетками. Метаболизируется раково-эмбриональный антиген в печени. Повышение его содержания отмечено у значительной части больных раком толстой кишки, поджелудочной и молочной желез и легкого. Повышение содержания антигена в сыворотке крови коррелирует с числом клеток опухоли, синтезирующих этот маркер, но не с величиной опухоли; нередко указывает на неблагоприятный прогноз заболевания.

Тканевой полипептидный антиген (ТИА) — полидисперсное соединение с молекулярной массой 20 000…45 000; в высокой концентрации содержится в тканях эмбриона. В опухолевой клетке локализуется на плазматической мембране и в эндоплазматическом ретикулуме, продуцируется пролиферирующими клетками и обнаруживается практически во всех опухолевых тканях. Значительное повышение содержания его отмечено при раке мочевого пузыря, предстательной железы и почек.

Хорионический гонадотропин — гликопротеид с молекулярной массой 45 000, в норме синтезируется и секретируется интерстициальными клетками хориона. При опухолях трофобласта содержание маркера в сыворотке крови коррелирует с массой опухолевых клеток. Содержание хорионического гонадотропина в крови может иметь прогностическое значение.

Маркеры второй группы продуцируют клетки самой опухоли и ткани организма, непосредственно ею не затронутые. К ним относятся белки острой фазы воспаления, ферритин, некоторые ферменты, иммунные комплексы.

Белки острой фазы — соединения, синтез которых неспецифически повышается в ответ на разнообразные патологические процессы (воспаление, повреждение, злокачественные новообразования). Это гликопротеиды, синтезируемые клетками печени. Их повышенная продукция при опухолевом росте может быть вызвана либо секретируемыми опухолью ростовыми факторами, либо вторичным воспалением. К белкам острой фазы воспаления относятся церуллоплазмин, гаптоглобин, α2-глобулины, С-реактивный белок и некоторые другие.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — один из важнейших ферментов углеводного обмена, представленный пятью изоформами. Тканям присуща определенная индивидуальность в отношении изоформ ЛДГ. Так, при различных онкологических заболеваниях отмечено повышение активности ЛДГ в сыворотке крови, причем при некоторых формах преобладает М-субъединица, тогда как при других Н-субъединица.

202

Креатиякиназа — фермент, поддерживающий оптимальные концентрации АТФ и АДФ в клетке, представлен четырьмя и изоформами; молекулярная масса 40 000. Повышение концентрации креатинкиназы в сыворотке крови отмечают чаще всею у больных с опухолями желудочно-кишечного тракта.

Антигенный атипизм. В опухолевых клетках могут выявлять антигены пяти типов:

антигены опухолей, связанных с вирусами;
антигены опухолей, связанных с канцерогенами;
изоантигены трансплантанционного типа;
эмбриональные антигены;
гетероорганные антигены.

Функциональный атипизм заключается в снижении или исчезновении функции, свойственной зрелой ткани.

Характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

С точки зрения морфологии новообразования и клинического речения процесса опухоли можно разделить на злокачественные и доброкачественные (см. ниже).

Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

Доброкачественные опухоли Злокачественные опухоли
Зрелые, дифференцированные
Атипизм тканевый
Рост медленный, экспансивный
Не метастазируют
Рецидивируют редко
Из вторичных изменений преобладают дистрофические
Оказывают местное влияние на организм (преимущественно нарушают функцию органа)

Прогноз в большинстве случаев благоприятный
По строению гомологичные

Незрелые, недифференцированные Атипизм тканевый и клеточный (анаплазия)
Рост быстрый, инфильтрирующий Метастазируют
Рецидивируют часто
Из вторичных изменений доминируют кровоизлияния и некрозы

Вызывают общие нарушения (кахексия, анемия и др.)
Как правило, прогноз неблагоприятный
По строению гетерологичные

Доброкачественные опухоли также имеют свои особенности:

рост преимущественно экспансивный в виде узла, окруженного соединительной тканью;

рост относительно медленный;

203

обладают признаками тканевого атипизма;

клеточный атипизм, как правило, отсутствует: клетки зрелые и похожи на клетки нормальной ткани;
не метастазируют;
не рецидивируют (следует отметить, что аденомы могут обладать двумя последними свойствами);

влияние на организм доброкачественных опухолей зависит от локализации. Они могут существенно осложнять его жизнедеятельность (например, изъязвление и кровотечение аденомы толстой кишки, обструкция бронха аденомой, сдавливание прилежащих тканей при менингиоме мозга).

Злокачественные опухоли характеризуются следующими особенностями:

обладают преимущественно инфильтрирующим ростом;

растут быстро;

имеют признаки как тканевого, так и клеточного атипизма;

степень дифференцировки клеток может быть различной (высокой, умеренной и низкой), но клетки никогда не достигают полной зрелости;

метастазируют. Метастазирование — процесс переноса отдельных клеток опухоли с током лимфы или крови в другие органы или ткани. Иногда распространение опухолевых клеток происходит имплантационно (чаще по серозным оболочкам при прорастании опухоли в серозные полости) или периневрально (в центральную нервную систему с током цереброспинальной жидкости). Метастазирование не зависит от размеров опухоли. Наличие метастазов характеризует неблагоприятное течение и прогноз болезни. Особенно рано и обильно метастазируют низкодифференцированные опухоли, но для развития новой опухоли необходимы еще условия, при которых клетки-метастазы начнут прорастать. Установлено, что клетки опухолей имеют одинаковый заряд, что способствует более легкому их отрыву. В межтканевом пространстве клетки способны к амебовидному движению, что и обусловливает их попадание в лимфатическую или венозную систему. Чаще раковые клетки задерживаются в регионарных лимфатических узлах. Если они попадают в кровоток, тогда макрофаги печени или легких захватывают их, чем и объясняется поражение именно этих органов;

рецидивируют. Опухоли могут появляться на прежнем месте после хирургического удаления, лучевого или какого-либо другого лечения; источником опухоли являются оставшиеся опухолевые клетки либо расположенные вблизи лимфатические узлы с метастазами.

Общее отрицательное воздействие на организм проявляется прежде всего развитием прогрессирующего истощения (кахексии)

204

Рис. 20. Опухоли у животных: а — на ухе кролика; б — в печени овцы; в — у крыс

и анемии, что обусловлено глубокими нарушениями обмена веществ в организме у больных животных.

Несмотря на различия между опухолями, они имеют и сходство (рис. 20). Во-первых, это паразиты для организма, питающиеся за его счет; во-вторых, они отравляют организм продуктами своего обмена, а в-третьих, нарушают функцию органа, где располагаются.

Вторичные изменения развиваются во всех опухолях по мере их роста и представлены всеми известными общепатологическими процессами: различными видами дистрофий, очагами некрозов, воспаления, расстройствами кровообращения. Опухоль оказывает и дистантное воздействие на организм в целом, а метаболические сдвиги, развивающиеся в организме, оказывают воздействие на весь обмен, вызывая нарушения гомеостаза.

Есть и локальное влияние на окружающие ткани в силу своего инвазивного и деструктивного роста. Основным фактором, обусловливающим распад тканевых белков, являются вызываемые опухолью сдвиги в эндокринной системе. Повышение уровня липидов в крови ухудшает вязкостные свойства крови и в еще большей степени усугубляет дефицит кислорода. Следствие такой ситуации — напряжение компенсаторных систем, гиперпродукция глюкокортикоидов, сдвиги гормонального баланса. В результате опухоль выступает в роли хронического стрессорного фактора. В организме с опухолью возрастает продукция гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов), которые стимулируют тканевой катаболизм.
Опухоль обусловливает мощное извлечение глюкозы, утилизируемой для ее собственных нужд (синтез белков и нуклеиновых кислот) из крови. Развивается гипогликемия (снижение уровня глюкозы в крови), что приводит к напряжению компенсаторных систем. Следствием гипогликемии являются различные сдвиги

205

гормонального баланса: повышается продукция глюкокортикоидов (феномен, постоянно сопровождающий злокачественные новообразования). Глюкокортикоиды же, как известно, с одной стороны, стимулируют глюконеогенез (восполнение запасов глюкозы за счет распада тканевых белков), а с другой — индуцируют распад лимфоидной ткани, что может вносить свой вклад в ослабление иммунитета. Дистантное действие опухолей обусловлено секрецией так называемых эктопических гормонов. Так. ткань органа при раке способна к образованию биологически активных соединений (гипофиз — адренокортикотропный гормон, поджелудочная железа — инсулин и глюкагон). Эктопической эта секреция называется потому, что нормальные ткани, гомологичные опухоли, этих веществ не продуцируют.
Особую разновидность составляют опухоли органов эндокринной системы, способные оказывать сильное и специфическое в каждом отдельном случае воздействие на обмен веществ в организме. Опухоль действует на организм как ловушка питательных веществ. Белки, жиры, витамины, в частности токоферол, обладающий свойствами мощного антиоксиданта, извлекаются из притекающей крови. Повышенный расход глюкозы стимулирует фосфоролиз гликогена в печени, увеличивает глюконеогенез, мобилизацию липидов и активирует кетогенез.

Основные теории происхождения опухолей

В развитии опухоли существует две фазы: мутация, связанная с нарушением генома, и дальнейшая пролиферация клеток. Предполагается, что вторая фаза в основном зависит от состояния иммунитета, а первая — от пускового механизма, который в дальнейшем может перестать действовать. Пусковых механизмов много. В зависимости от их предполагаемой природы выдвинуты разные теории каузального гене» опухолей.

Вирусная теория Л. Зильбера. Автор предполагает, что в какой-то период происходит включение в геном клеток РНК-содержаших вирусов. Например, у кур, мышей, обезьян можно вызвать заболевания путем введения экстракта опухоли. Против этой теории говорит факт отсутствия контагиозности преобладающего большинства опухолей, невозможность изготовления вакцины.

Физико-химическая теория. Суть ее в мутационном влиянии на геном клеток полициклических углеводородов — канцерогенов. Бесспорно значение радиоактивных изотопов для развития опухолей, В частности кроветворных органов.

Дизонгогенетическая теория К). Конгейма. Согласно этой теории опухоли возникают из порочно развитых тканей, эмбрионального смещения клеток. У молодых животных большинство опухолей действительно связаны с пороками развития.

206

Полиэтиологическая теория. В связи с тем что отсутствуют убедительные данные о влиянии одной причины, появилась эти теория. Согласно ей к возникновению опухоли может привести комплекс разнообразных факторов.

Номенклатура опухолей. Классификация

Для обозначения опухоли ткани или органа к их названию прибавляется окончание -ома (лат. —-оmа). Например, доброкачественная опухоль из железистой ткани будет называться аденома, из жировой — липома; из печеночной — гепатома; из тимуса — тимома и т. д. При множественных опухолях к названию органа или ткани прибавляется окончание -матоз, например, множественные опухоли из жировой ткани называются липоматозом, из соединительной ткани — фиброматозом.

Некоторые опухоли сохраняют особые исторические названия. Так, злокачественные опухоли из эпителия называются раками, карциномами. Следует заметить, что в иностранной литературе термин «cancer» нередко обозначает любую злокачественную опухоль без учета ее тканевого происхождения. Саркома — злокачественная опухоль из мезенхимы (мышц, костей, хрящей, жира и др.), саркома на разрезе серо-розовая, напоминает «рыбье мясо» (гр. sarcos — мясо).

При классификации опухолей учитывают:

особенности клинико-морфологического поведения (определяется степенью дифференцировки). По этому признаку все опухоли делятся на доброкачественные и злокачественные;

гистогенез (тканевое происхождение).

Классификация ВОЗ предусматривает выделение семи групп опухолей.

Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органоспецифические). Злокачественные опухоли этой группы называют карциномами, или раком. Доброкачественные опухоли этой группы представлены папилломой (опухоль из плоского или переходного эпителия) и аденомой (опухоль из железистого эпителия, может переродиться в рак).

Злокачественные опухоли могут быть представлены как рак на месте (форма рака, когда изменения наблюдаются только в пределах эпителиального пласта, без перехода в подлежащую ткань), представляющий собой этап развития опухоли, со временем карцинома становится инвазивной; плоскоклеточный (эпидермальный) рак — развивается в коже, слизистых оболочках, покрытых

207

многослойным плоским (полость рта, пищевод, шейка матки, влагалище) или переходным (лоханка почек, мочеточники) эпителием. При этом эпителий может ороговевать или не ороговевать. Аденокарцинома может возникать везде, где есть призматический или железистый эпителий: слизистый (коллоидный) рак— опухоль, клетки которой продуцируют большое количество слизи (например, в желудке).

Опухоли экзокринных и эндокринных желез и специфических эпителиальных покровов (органоспецифические): опухоли этой группы классифицируют на основании их анатомической локализации, они имеют специфические черты того или иного органа (аденомы).

Мезенхимальные опухоли — из мезенхимы развиваются соединительная, жировая, мышечная ткани, кровеносные и лимфатические сосуды, синовиальные оболочки, хрящи и кости. В каждой из этих тканей могут возникать как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Злокачественные мезенхимальные опухоли называют саркомами.

Опухоли меланинобразую шей ткани встречаются нередко. Меланинобразующая ткань включает: меланобласты и меланоциты, содержащие пигмент меланин. Такие клетки образуют опухолеподобные доброкачественные образования — невусы, травматизация которых ведет к их озлокачествлению (малигнизации) — меланоме. Меланома плохо поддается лечению.

Невромы — опухоли нервной системы.

Гемобластозы — опухоли системы крови.

Тератомы — опухоли, возникающие из зародышевых клеток и представленные тканевыми компонентами зародышевых листков; они лежат в основе уродств.

208

 

Ветеринарная энциклопедия / Под ред. К. И. Скрябина. — М.: Советская эн­циклопедия, 1976. Т. 1—6.
Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Меди­ цина, 1997.
Лютинский С. И. Патологическая физиология сельскохозяйственных живот­ ных. — М.: КолосС, 2001.
Лютниский С. И., Степин В. С. Практикум по патологической физиологии сельскохозяйственных животных. — М.: Колос, 1998, 2001.
Орлов Ф. М. Словарь ветеринарных клинических терминов. — М.: Россельхозихшт, 1983.
Патологическая физиология сельскохозяйственных животных / Под ред. А. А. Жу­ равеля, А. Г. Савойского. — М.: Агропромиздат, 1985.
Патологическая физиология / Под ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. — Томск, 1994.
Патологическая физиология / Под ред. А. И. Воложина, Г. В. Порядина. — М.: МЕДпресс, 1998. Т. 1, 2.
Практическая патофизиология / Под ред. АД. Ало. — М., 1995.
Фролов В. А. Патологическая физиология — М Медицина, 2003.
Чеботкевич В. И., Лютинский С. И. Методы ОфНКИ состояния иммунной сис­ темы и факторов неспецифической резистентности в ветеринарии. СПб., 1999.

*****

Название книги — Патологическая физиология

 

 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *