Физиология патологическая. Патофизиология иммунной системы

 

 

 

 АДГ ………… антидиуретический гормон
АКТГ ………… адренокортикотропный гормон
Аг — Ат ………… антиген—антитело
АТФ ………… аденозинтрифосфат
АЦС ………… антиретикулярная цитотоксическая сыворотка
БАВ ………… биологически активные вещества
ВНД ………… высшая нервная деятельность
ВОЗ ………… Всемирная организация здравоохранения
ГЗТ ………… гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ ………… гиперчувствительность немедленного типа
ДНК ………… дезоксирибонуклеиновая кислота
КОС ………… кислотно-основное состояние
ЛДГ ………… лактатдегидрогеназа
ЛЖК ………… летучие жирные кислоты
МНМС ………… мононуклеарномакрофагальная система
МНС ………… (англ, major histocompatibility complex) — главный комплекс гистосовместимости
МЦР ………… микроциркуляторное русло
НАД ………… никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ ………… никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НЭЖК ………… неэстерифицированные жирные кислоты
НГ ………… простагландины
ПЯЛ ………… палочкоядерные лейкоциты
РНК ………… рибонуклеиновая кислота
РСК ………… реакция связывания комплемента
СОЭ ………… скорость оседания эритроцитов
СоА ………… коэнзим А
СТГ ………… соматотропный гормон
ТТГ ………… тиреотропный гормон
ЦНС ………… центральная нервная система

_______________________

ОГЛАВЛЕНИЕ

Словарь сокращений …………….. 331
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ …………….. 331
— Этиология нарушений иммунной систем …………….. 331
— Патогенез нарушений иммунной системы …………….. 332
— Классификация нарушений иммунной системы …………….. 335
— Аутоиммунные заболевания …………….. 335
— Специфическая и неспецифическая защита организма …………….. 336
Литература …………….. 346
     

______________________

Патофизиология иммунной системы

Этиология нарушений иммунной систем

Экзогенные причины. Известно, что физические факторы (ионизирующее излучение, рентгеновское излучение) вызывают различные формы лучевой болезни. При этом уменьшается число лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, отмечают неустойчивость гемопоэза. У животных снижаются показатели иммунного статуса.

Химические вещества влияют как на клеточный, так и на гуморальный иммунитет. Так, флоридзин, мышьяковистокислый калий угнетают фагоцитоз, а преднизолон, цитостатики, иммунодепрессанты (меркаптопурин, циклоспорин) подавляют иммунологические реакции. Т-активин, цитомедины, наоборот, уси-нивают иммунный ответ.

Из биологических причин наиболее изучены токсины микробов, вирусов и паразитов, влияющие на иммунитет. Бактериальные и вирусные инфекции могут развиваться вследствие временного снижения иммунных реакций или являться причиной вторичных иммунодефицитов.

Эндогенные причины. Могут быть обусловлены наследственностью, мутагенностью или действием факторов, приводящих к следующим последствиям:

дефекту кроветворной стволовой клетки — родоначальницы Т- и В-лимфоцитов у млекопитающих;
дефекту Т-системы иммунитета;
дефекту В-системы иммунитета;
дефициту иммуноглобулинов;
комбинированному поражению Т- и В-систем иммунитета;
нарушению систем, функционально сопряженных с иммунной (мононуклеарной фагоцитирующей системы);
дефекту системы комплемента.

Первичный дефицит Т- и В-лимфоцитов несовместим с жизнью уже в самом раннем возрасте. Остальные первичные иммунодефициты в той или иной степени повышают восприимчивость больных животных к бактериальной, вирусной или микотическим инфекциям.

331

В настоящее время следует говорить об иммунодефиците, который возникает у животных в постнатальном периоде под влиянием многочисленных иммунодепрессантов. Они могут быть результатом неполноценного питания животных, инфекций и инвазий, неблагоприятных условий содержания, воздействия химических и цитотоксических веществ, физических факторов, болезней обмена веществ и многих других причин.

Выявлено, что при сочетании двух и более инфекционных заболеваний иммунодефицит более резкий, чем при моноинфекции. При развитии иммунодефицита на фоне уже имевшегося врожденного или приобретенного иммунодефицита показатели иммунитета и неспецифических факторов защиты снижаются до минимума, заболевание приобретает тяжелое течение, нередко с летальным исходом.

Патогенез нарушений иммунной системы

К настоящему времени все разнообразие патологии иммунной системы подразделяют на следующие категории:

иммунодефицит — состояние недостаточности иммунного ответа на антигенную нагрузку;
аллергическое состояние — сверхсильный ответ сенсибилизированного организма на антиген;
аутоиммунное состояние — образование антител к собственным тканевым структурам с последующими морфологическими и функциональными расстройствами.
Общие закономерности нарушения иммунной системы принято подразделять:
на гипофункцию иммунной системы (иммунодефициты, гипоергия и анергия);
гиперфункцию иммунной системы (реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа);
дисфункцию иммунной системы (нарушение соотношения Т- и В-лимфоцитов).

Иммунодефициты возникают при повреждении одного или нескольких элементов иммунной системы (фагоцитоза, системы комплемента, гуморального или клеточного иммунитета). Изменения в системе иммунитета могут возникать на разных этапах созревания, дифференцировки, функциональной активности участвующих в иммунном ответе клеток под влиянием мутагенов, цитостатиков, канцерогенов. Такие заболевания могут быть вызваны генетическими причинами — мутациями в генах соответствующих

332

белков и ферментов. Это первичные, или врожденные, иммуннодефициты. Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты возникают у животных с нормальной иммунной системой и результате воздействия различных физических и химических факторов: лекарственных средств, нарушения обмена веществ, длительном голодания, травм, опухолей, инфекций.

Для иммунодефицитных болезней характерно хроническое инн рецидивирующее течение, а клинические проявления связаны с инфицированием или активацией условно-патогенных микробов (кокки, энтеробактерии), грибов. Лечение этих заболеваний нее гда длительное и малоэффективное в связи с трудностью устрани ния основной их причины — нарушений в иммунной системе.

На сегодняшний день изучены два наследственных иммунодефицита, обусловленные мутациями в генах ферментов аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы.

Аденозиндезаминаза (АДА) — один из важных ферментов катаболизма пуриновых нуклеотидов, обмен которых играет определенную роль в функционировании разнообразных клеток организма. Особенно ярко значение метаболизма этих нуклеотидов проявляется в реализации функций клеток иммунной системы (Т- и В-лимфоцитов) и при их нарушениях (лейкозы, первичные и вторичные иммунодефициты). При наследственном дефекте проявляется тяжелый комбинированный иммунодефицит, связанный с нарушением созревания и пролиферации Т- и В-лимфоцитов, лимфопенией. Т-лимфоциты обеспечивают слабую иммунную реакцию на антиген. При этом в крови понижается уровень иммуноглобулинов и увеличивается содержание аденозина и деюксиаденозина. Дефект АДА выявляется во многих тканях, но патологические последствия развиваются в основном в лимфоцитах. Недоразвиты тимус и лимфатические узлы. Молодые организмы предрасположены к бактериальным, вирусным болезням, микозам и могут погибнуть.

Механизм токсических и иммуносупрессивных эффектов при наследственных дефектах АДА заключается в торможении реакций дезаминирования с увеличением концентрации аденозина и дезоксиаденозина в клетках и крови. Увеличивается содержание .щениловых и дезоксиадениловых нуклеотидов. Дезоксиаденозин юксичен для лимфоцитов, вызывает угнетение активности рибонуклеотидредуктазы и уменьшение синтеза ДНК.

Для лечения комбинированного иммунодефицита выполняют пересадку костного мозга при наличии соответствующих Моровых доноров или используют заместительную терапию препаратом АДА, конъюгированным с полиэтиленгликолем. В опытах на мышах получен позитивный эффект генной терапии включающийся в трансформации клеток костного мозга больных животных рекомбинантным ретровирусом

333

с геном неповрежденной АДА с последующим возвратом этих клеток в организм животных. Основной механизм развития патологии связан с увеличением содержания дезоксигуанозина, гуанозина, инозина, токсичных для Т-лимфоцитов. В тимусных клетках и в периферических Т-лимфоцитах в отличие от других клеток активируется дезоксигуанозинкиназа. В В-лимфоцитах эта киназа малоактивна, поэтому уровень токсического воздействия не повышается.

Комплемент обладает свойством эстераз и протеаз, способен разрушать оболочки животных клеток и микроорганизмов, активировать биологически активные вещества и фагоцитоз. Он состоит из белковых компонентов, которые принято обозначать С1…С9. Выпадение одного из них приводит к значительным нарушениям в организме. При недостатке С1 снижается бактерицидная активность сыворотки крови, возникают реинфекции, гломерулонефрит, поражение суставов и дыхательных путей. Недостаток С2 вызывает аналогичные изменения, но наряду с этим поражается соединительная ткань и возникает тромбоцитопения. СЗ регулирует свойства комплимента и его ферментативные особенности, поэтому его недостаток нередко приводит к смерти. С4 и С5 снижают чувствительность организма к грамотрицательным микробам, соответственно их недостаток приводит к кишечным инфекциям, поражениям кожи. Дефицит С6 обусловливает поражение суставов, нарушение свертываемости крови, С7 — диффузное поражение соединительной ткани. С8 и С9 способствуют, как и другие компоненты, связыванию клеток-мишеней.

При иммунодефиците нарушается поддержание антигенного постоянства и целостности организма, так как при этом недостаточны функции распознавания и контроля со стороны иммунной системы. Вид и степень проявления иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы нарушено и на какой ступени онтогенетического развития это произошло. Различают первичный, в большинстве случаев генетически детерминированный иммунодефицит, проявляющийся в раннем постнатальном периоде, и вторичный, возникающий в результате действия (иммунодепрессии) на организм неблагоприятных факторов внешней среды.

Проблема иммунотолерантности имеет особое значение при пересадке тканей и органов даже в пределах одного вида животных и антигенного состава. Препятствий для трансплантации обычно не возникает лишь при пересадках между чистолинейными (инбредными) животными и между однояйцевыми близнецами.

334

Кроме врожденной толерантности существует приобретенная иммунологическая толерантность, противоположная нормальному иммунному ответу и заключающаяся в отсутствии иммунной реакции макроорганизма на чужеродный антиген. Состояние иммуно-иогической ареактивности можно индуцировать разными способами, например иммунодепрессантами (циклоспорин, меркаптопурин), антилимфоцитарной сывороткой, введением антигенов в (мбриональном периоде или после рождения, а также при регулярном поступлении в организм больших доз антигена, что, вероятно, активирует Т-супрессоры.

Классификация нарушений иммунной системы

1. Нарушение иммунного гомеостаза (снижение или изменение свойств иммуноглобулинов, комплемента, пропердина, интерферона, лизоцима, соотношения популяций клеток крови, нарушение нейтрализации комплекса антиген—антитело). Согласно Р. В. Петрову (1982) выделяют первичные, вторичные и транзиторные нарушения.

2. Морфологические и функциональные нарушения иммунокомпетентных органов.

3. Иммунопатология (аллергия, анафилаксия, аутоиммунные реакции).

4. Иммунодефицит (первичный и вторичный).

5. Антигенассоциированные заболевания.

6. Инфекции иммунной системы (вирус герпеса и др.)

7. Опухоли иммунной системы (лейкоз).

Аутоиммунные заболевания

Нарушение врожденной иммунотолерантности ведет к повреждению иммунной системой организма собственных клеток, тканей и органов, т. е. к развитию аутоиммунных заболеваний, широко распространенных в настоящее время во всем мире. К наиболее известным заболеваниям относятся гломерулонефрит, ревматоидный артрит и другие коллагенозы. В их патогенезе возможно участие аутоантител — абзимов.

Механизм развития аутоиммунных болезней связан с ослаблением иммунотолерантности к собственным антигенам, с индукцией аутоантител и Т-клеточного иммунного ответа на эти антигены.

Причины возникновения аутоиммунных заболеваний разнообразны. Они могут развиваться на фоне наличия определенных ал-

335

лелей генов, МНС, ряда факторов внешней среды. Определенное значение имеют токсичные органические вещества, соли свинца и инфекционные агенты (вирусы гепатита, ретровирусы, стрептококки, стафилококки).

Специфическая и неспецифическая защита организма

Гуморальный и клеточный иммунитет. Гуморальный иммунный ответ (образование антител) и клеточный иммунный ответ представляют собой кульминацию ряда клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящих в определенной последовательности. Проникшие в организм антигены подвергаются внутриклеточному процессингу — расщеплению на пептидные фрагменты, которые связываются с молекулами МНС класса I или II. Эти фрагменты определяют антигенспецифическую активацию Т-лимфоцитов: рецепторы Т-лимфоцитов распознают аминокислотные последовательности этих фрагментов, связываемые в полости молекул МНС (в отличие от этого антитела распознают конформационные детерминанты). Реакция антиген—антитело происходит в две фазы. Первая, обратимая, протекает несколько секунд, за которые бивалентные IgG, IgE, IgD или поливалентные IgM, IgA за счет ван-дер-ваальсовых сил взаимодействуют с детермина-той поливалентного антигена и образуют множественные нековалентные электростатические связи. Вторая — необратимая, потому что образуются полимолекулярные комплексы. При этом бивалентные иммуноглобулины связывают не более одной-двух молекул антигена, тогда как поливалентные — по 4… 10. Образовавшиеся комплексы связывают комплемент, осаждаются, преципитируют и удаляются из организма.

Тучные клетки, структурно и функционально сходные с базофильными полиморфно-ядерными гранулоцитами, принимают участие в определенных типах воспаления, на своей мембране фиксируют IgE.

Эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы, распознающие циркулирующие с кройотоком лейкоциты, обеспечивают их адгезию, а также распределение в сосудах.

Подобно лимфоцитам фагоциты также представлены несколькими популяциями: моноцитами, макрофагами и полиморфноядерными гранулоцитами.

Функцию иммунологического распознавания выполняют лимфоциты и макрофаги. В организме содержится примерно 1012 лимфоидных клеток, а лимфоидная ткань составляет до 2 % общей массы тела. На лимфоидные клетки приходится примерно 20 %

336

циркулирующих с кровотоком лейкоцитов. Многие зрелые лимфоидные клетки долгоживущие и выполняют функцию иммунологической памяти. В постнатальном костном мозге и тимусе ежесуточно образуется значительное число лимфоцитов. Реализация иммунного ответа на антиген возможна только при кооперации лейкоцитарных клеток, фагоцитов, Т- и В — лимфоцитов. Известны два основных типа иммунных ответов организма на антиген — гуморальный и клеточный. Установлено, что иммунный ответ гуморального типа состоит в выработке антител, которые циркулируют в крови и специфически связываются с чужеродными организму молекулами. В-лимфоциты реализуют гуморальный иммунный ответ организма. Они составляют от 5 до 15% циркулирующих с кровью лимфоидных клеток, имеют’на поверхности иммуноглобулины (1g) в виде бахромы или встроены в цитоплазматическую мембрану клетки и функционируют как антигенспецифические рецепторы. Их можно определить на клеточной поверхности, используя меченые антитела к молекуле иммуноглобулина. На поверхности лимфоцитов присутствует множество разнообразных молекул, служащих маркерами. Отдельные клеточные маркеры легко идентифицируются при помощи специфических моноклональных антител. Разработана номенклатура моноклональных антител, специфически связывающихся с маркерной молекулой, которые обозначают CD (англ, cluster desighation — групповая метка).

Маркеры, характерные для цитопоэтического ряда (CD3), выявляются только на Т-клетках.

Имеются дифференцировочные маркеры, экспрессируемые временно, в процессе созревания: например, маркер CD1, который присутствует на развивающихся тимоцитах, но не на зрелых Т-клетках; CD3.

Выявлен CD25 — низкоаффинный Т-клеточный рецептор для фактора роста (ИЛ-2), экспрессируемый только на Т-клетках. Линия Т-клеток характеризуется Т-клеточным рецептором для антигена (ТкР). Имеется ТкР, образованный цепями аир (90…95 %) и у и 8 (5… 10 %). Оба рецептора ассоциированы на клеточной поверхности с пятью полипептидами СЭЗ — комплекса.
аβ-Т-клетки подразделяют на две различные субпопуляции: с маркером CD4 — осуществляющие иммунный ответ (Т-хелперы). Т-клетки CD4+ распознают антигены в ассоциации с молекулами МНС (англ, major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости) класса II, тогда как Т-клетки CD8+ способны узнавать антигены в ассоциации с молекулами МНС класса I. Другие несут маркер CD8 и обладают преимущественно цитотоксической активностью (Т-киллеры). Взаимодействие Т-клетки зависит от маркера CD4 или CD8. Часть aβ-Т-клеток не экспрессирует

337

ни CD4, ни CD8. Подобным же образом «дважды отрицательны» большинство циркулирующих 76-Т-клеток. Часть уδ-Т-клеток в тканях экспрессирует этот маркер. Т-клетки CD4+ делят на две субпопуляции в зависимости от профиля продуцируемых ими цитокинов.

До недавнего времени В-лимфоциты считали однородной клеточной популяцией, обладающей одной функцией — выработка антител. В иммунном ответе на антигены разной природы Т-клетки разделяют на Т-зависимые (ТЗ) и Т-независимые (TH) антигены 1-го и 2-го типов (антигены ТН-1 и ТН-2 соответственно). В результате вначале были обнаружены особенности ответа незрелых (Lyb5_) и зрелых (Lyb5+) В-клеток на ТН-2 антигены, а затем — особая субпопуляция В-клеток, экспрессирующих CD5 антиген Т-хелперов, получившая название клеток В-1. Клетки В-1 найдены у крыс, кроликов и некоторых других животных. Во взрослом организме лимфоциты В-1 сосредоточены в основном в брюшной полости (95 % у мышей), незначительное количество их обнаруживается в плевральной полости и селезенке (~1 %); единичные лимфоциты В-1 найдены в тимусе.
В эмбриогенезе CD5* В-1-лимфоциты появляются раньше «обычных» CD5- B-2-клеток. Прежде всего они обнаруживаются в желточном мешке, в эмбриональной печени, а после рождения, в отличие от B-2-лимфоцитов, переходят не в костный мозг, а в брюшную полость. Предшественники CD5+ B-1-клеток во взрослом организме также содержатся в брюшной полости. Были обнаружены в костном мозге предшественники клеток, совпадающие с CD5+ В-1-лимфоцитами, но не несущие CDS-маркера. На этом основано подразделение В-1-клеток на субпопуляции CD5+ и CD5“, обозначенные соответственно В-1а и В-1Ь.

Происхождение клеток В-1 и В-2 до конца неясно, но они имеют существенные различия. Для В-1-лимфоцитов характерны самоподдержание численности и низкий ответ на экзогенные белковые антигены с продукцией полиреактивных антител — IgM. В-1-клетки брюшной полости секретируют также IgA. Синтезируемые В-1-клетками антитела реагируют с одним или несколькими аутоантигенами — одноцепочечной ДНК, белками цитоскелета, фосфатидилхолином, а также с бактериальными липополисахаридами (ДПС). Лимфоциты В-1а способны отвечать как на ТЗ, так и на ТН-антигены. В-1-клетки играют роль первой защиты организма ог бактериальной и вирусной инфекции. Имеются различия в антителах, продуцируемых клетками В-1 и В-2. В-1-клетки не отвечают на белковые антигены (ТЗ-Ar), но способны отвечать на ТН-2. При этом антигены не только индуцируют синтез антител, но и обусловливают увеличение продукции неспецифических иммуноглобулинов (НИГ). Характерными признаками ТН-2 являются

338

наличие повторяющихся Аг-детерминант и длительное сохранение в организме, способность активировать систему комплемента, стимулировать нормальные клетки-киллеры (NK) и другие не Т-клетки, но они неспособны реагировать с Т-хелперами. К ТН-2 относят бактериальные полисахариды, некоторые антигены — компоненты вирусов (гриппа, гепатита В и др.), а-1-3-декстран, фиколл и синтетический антиген PVP. Интенсивное образование клетками В-1 иммуноглобулинов при иммунизации ТН-2 позволяет предположить, что они во многом обусловливают защитную роль так называемых нормальных антител. B-2-лимфоциты ответственны за ответ на экзогенные антигены и образование клеток памяти. Для их запуска необходимо взаимодействие с Т-хел-перами. B-2-клетки отвечают на корпускулярные и растворимые, белковые и углеводные антигены, на ТЗ, ТН-1 и ТН-2. В ходе иммунизации происходит переключение продукции антител с IgM на другие изотипы (преимущественно IgG). Они способны узнавать определенный антиген и взаимодействовать с ним, т. е. они монореактивны. Содержатся не только в крови, но и в слюне, поте, секрете слизистых оболочек, молозиве, а определенные иммуноглобулины встроены в мембрану Т- и В-лимфоцитов. Структурно и по физико-химическим свойствам иммуноглобулины подразделяют на классы (G, М, А, Е, D).

IgG, IgM — обладают защитными свойствами, связывают комплемент, присутствуют на рецепторах лимфоцитов, но отсутствуют на слизистых оболочках.

IgA — обладает защитными свойствами, связывает комплемент, присутствует на рецепторах лимфоцитов и на слизистых оболочках.

IgE — не обладает защитными свойствами, не связывает комплемента, имеется на слизистых оболочках и на рецепторах лимфоцитов.

IgD — присутствует на рецепторах лимфоцитов.

Генетически чужеродные вещества, поступающие в организм из внешней (бактерии, вирусы, простейшие, токсины, белки) и внутренней среды (собственные измененные клетки с искаженной генетической информацией), называются антигенами, а ответ на них иммунной системы называется иммуногенезом. Антигены обладают разной иммуногенностью, что зависит от их молекулярной массы, структурной гетерогенности, устойчивости к разрушению ферментами, вида животных. По химической структуре антигены подразделяют на белки и белковые соединения (нуклеопротеиды, липопротеиды, протеиды, гликопротеиды) и небелковые соединения — гаптены (гр. hapto — схватывать). К ним относят липиды, липополисахариды, многие неорганические вещества, лекарственные вещества, корм. Гаптены становятся иммуногенами при соединении с белковыми молекулами мембраны клеток.

339

В ходе иммунного ответа in vivo происходит взаимодействие с В-лимфоцитами Т-лимфоцитов, которые стимулированы антигеном, презентированным другими антигенпрезентирующими клетками (например, дендритными клетками). Антиген в организме процессируется клетками, которые презентируют его в высокоиммуногенной форме Тх- и В-клеткам. Детерминанты антигена, распознаваемые Т-лимфоцитами, отличаются от детерминант, распознаваемых В-лимфоцитами, которые делятся и дифференцируются в антителообразующие клетки. Для активации В-клеток необходимо два следующих процесса:

взаимодействие «нативного» антигена с Ig-рецепторами В-клеток;
стимуляция от Тх-лимфоцитов, отвечающих на связанный с молекулами МНС процессированный антиген.

В-клетки презентируют антиген Т-клеткам и, в свою очередь, получают от них сигналы к делению и дифференцировке. Взаимодействие происходит при этом между молекулами МНС класса II и ТкР и усиливается за счет связывания LFA-I с CD2, а также ICAM-1 или ICAM-3 с LFA-1. К настоящему времени установлено, что наиболее мощный сигнал для активации В-клеток обеспечивает молекула CD40.

При взаимодействии высвобождаются Т-клеточные (ИЛ-4) и В-клеточные (ИЛ-1 и ИЛ-6) цитокины. Большинство В-клеток активируют молодые Т-клетки или Т-клетки памяти.

Клеточный иммунный ответ реализуется через Тх-клетки и антигенпрезентирующие клетки (АПК), несущие антигенные пептиды в ассоциации с молекулами МНС класса II. Они запускают цитотоксическое действие Т-клеток CD8+, больших гранулярных лимфоцитов, активируют макрофаги.

Цитотоксические Т-клетки (Тц-клетки) распознают специфические антигены (например, вирусные пептиды на поверхности инфицированных клеток) в ассоциации с молекулами МНС. Большая часть Тц-клеток несет маркер CD8 и распознает антиген, презентируемый в комплексе с молекулой МНС I, но примерно 10 % МНС-рестриктированных цитотоксических Т-клеток относятся к субпопуляции CD4+ и распознают антиген в ассоциации с молекулами МНС класса II.

Процессинг антигена осуществляется антигенпрезентирующими клетками:

Т-клетки распознают антиген, представленный им антигенпрезентирующими клетками, и в результате переходят в активированное состояние;

Тх-клетки взаимодействуют с В-клетками, которые презентируют им антигенные фрагменты;

активированные В-клетки пролиферируют и дифференцируются в антителообразующие клетки — плазмоциты;

340

начинается синтез антител, и от их класса зависит характер последующего иммунного ответа.

АПК, представляющие антигены Т- и В-клеткам, — это гетерогенная популяция лейкоцитов с весьма выраженной иммуностимулирующей активностью. Определенные АПК играют центральную роль в индукции функциональной активности Тх-клеток и взаимодействуют с другими клетками иммунной системы.

АПК локализованы преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезенке, эпителиальном и субэпителиальном слоях большинства слизистых оболочек и в тимусе. Относящиеся к ним клетки Лангерханса из кожи и других плоскоэпителиальных покровов тела мигрируют в виде «вуалевидных» клеток по афферентным лимфатическим сосудам в паракортикальные области регионарных лимфатических узлов. Там они взаимодействуют с многочисленными Т-клетками и представляют собой уже интердигитатные клетки (ИДК). Такая миграция обеспечивает эффективный механизм доставки антигенов из кожи и слизистых оболочек к Т-хелперам лимфатических узлов. На этих АПК обильно экспрессированы белки МНС класса И, необходимые для презентации антигена хелперным Т-клеткам.

Фолликулярные дендритные (разветвленные) клетки (ФДК), презентирующие антигены В-клеткам, содержатся в первичных и вторичных фолликулах В-клеточных областей лимфатических узлов, селезенки и лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТС). Могут прочно соединяться с десмосомами отростков и образовывать стабильную сеть, не мигрируют из мест своего расположения. ФДК не экспрессируют белки МНС класса II, но связывают антигены посредством рецепторов к компонентам комплемента, ассоциированным в данном случае с иммунными комплексами (икко-сомами). Кроме того, ФДК экспрессируют рецепторы для Рс.

АПК присутствуют в тимусе в виде интердигитатных клеток, особенно велико их содержание в мозговой зоне тимуса. Система мононуклеарных макрофагов является антигенпрезентирующими клетками, роль которых заключается в поглощении, процессинге и представлении антигена Т-клеткам.

Макрофаги присутствуют во многих органах, раньше их вместе с эндотелиальными клетками объединяли в ретикулоэндотелиальную систему, сейчас эту систему называют мононуклеарномакро-фагальной. Макрофаги секретируют ИЛ-1, который активирует клетки организма, обусловливает неспецифические признаки болезни (лихорадку, лейкоцитоз, повышение температуры тела, повышение содержания иммуноглобулинов). Макрофаги выделяют протеазы, эстеразы, коллагеназу, эластазу, лизоцим, α-макроглобулин, колониестимулирующий фактор, фактор, стимулирующий рост фибробластов, интерферон, простагландины, лейкотриены,

341

тромбоксан А2, компоненты комплемента Cl, С2, СЗ, С4, С5, С6. Моноциты крови мигрируют через стенки сосудов в различные органы и превращаются в макрофаги. Моноциты и макрофаги способны активно фагоцитировать микроорганизмы и даже опухолевые клетки in vitro. При связывании моноцитов с микробными клетками происходят их адгезия и поглощение моноцитами. У моноцитов и макрофагов имеются маннозилфукозильные рецепторы, связывающиеся с сахарами на поверхности микробов или дефектных клеток организма-хозяина (старые эритроциты). К рецепторам углеводной специфичности относятся также N-аце-тилглюкозаминовые рецепторы и рецепторы, распознающие клеточный детрит. Удаляемые моноцитами и макрофагами апоптотичные клетки распознают, в частности, фосфатидил сериновые рецепторы. Рецепторы взаимодействуют с определенными углеводами в составе клеточных стенок микробов либо с IgG и компонентами комплемента. Моноциты и макрофаги экспрессируют CD14 — рецептор для липогюлисахаридсвязывающего белка, который в норме содержится в сыворотке крови и связывается с грамотрицательными бактериями. Также они имеют на поверхности три разновидности рецепторов для Fc-фрагмента IgG.

Начальную активацию покоящихся Т-клеток CD-4 обеспечивают интердигитатные дендритные клетки (ИДК), присутствующие в Т-клеточных зонах лимфатических узлов и селезенки. Для ИДК характерен высокий уровень экспрессии МНС — антигенов класса II, которые взаимодействуют с ТкР и молекулой CD4 на поверхности Тх.

Интердигитатные клетки, по-видимому, — это главный тип антигенпрезентирующих клеток, действующих при первичном иммунном ответе, так как они индуцируют пролиферацию Т-клеток эффективнее других.

Презентацию антигена Т-клеткам обеспечивает взаимодействие множества молекул клеточной поверхности. Т-клетки активируются взаимодействием ТкР со специфическим пептидом, расположенным на МНС.

Кроме молекул, экспрессированных на поверхности клеток, в Т-клеточной активации участвуют цитокины (ИЯ-1 и ИЛ-6), продуцируемые АПК, в том числе макрофагами. Действуя на покоящиеся Т-лимфоциты, ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцируют экспрессию рецепторов для фактора роста Т-клеток, ИЛ-2. Большое значение для Т-клеточной активации имеет также ИЛ-12, который способствует повышению продукции И Фу, направляя тем самым малодифференцированные Т-клетки по пути превращения их в Тх1 -лимфоциты.

Антигенпрезентирующие клетки активируются в начале иммунного ответа. Осуществляемая ими презентация антигена не является

343

однонаправленным процессом. Как только Т-клетки активируются, они выделяют цитокины, в частности ИФу, который связываясь с СВ40, усиливает антигенпрезентирующую функцию. У активированных АПК повышается экспрессии молекул МНС классов I и II, Рс-рецепторов и костимулирующих молекул адгезии.

На конечной стадии дифференцировки клетки (например. плазматические) становятся настолько специализированными, что утрачивают поверхностные молекулы и способность отвечать на регуляторные сигналы или пролиферировать. Антигенная стимуляция не приводит к гипертрофии лимфоидной ткани.

Судьба лимфоцитов, реагирующих на антиген, может быть раз яичной. Некоторые из них персистируют в течение длительной» времени как клетки иммунологической памяти, а ненужные каст ки после завершения иммунного ответа погибают путем апоптоза.

Иммунный ответ клеточного типа включает образование специализированных клеток, реагирующих с антигеном посредством его связывания и последующего разрушения (ответственны Т-лимфоциты). Клеточный иммунитет обращен в основном против клеточных антигенов — бактерий, патогенных грибов, чужеродных клеток и тканей (пересаженных или опухолевых). Клеточная реакция иммунитета (фагоцитоз) создана И. И. Мечниковым. Заслуга И. И. Мечникова и в том, что он доказал зависимость между резистентностью и активностью фагоцитоза: чем выше фагоцитоз микробов, тем рельефнее выражен иммунитет к ним, и наоборот. Резистентность организма можно понижать или повышать, изменяя фагоцитарную реакцию. И. И. Мечников свя-тл процессы иммунитета с функцией активной мезенхимы и сформировал учение о ретикулоэндотелиальной (мононуклеарно-макрофагальная) системе. Кроме того, он показал формирование фагоцитоза у низших и высших животных в процессе эволюции: у одноклеточных фагоцитоз и пищеварение осуществляются одними и теми же клетками, а у высокоорганизованных — фагоцитами (лейкоциты крови, ретикулярные и эндотелиальные клетки лимфатических узлов, костного мозга, селезенки, печени, легких и соединительной ткани). Лейкоциты он рассматривал как подвижные фагоциты, захватывающие микробы и мелкие частицы. Макрофаги неподвижны и захватывают обломки клеток, продукты распада тканей, простейших и любые другие попавшие вещества (красители, пыль). Принято считать, что фагоцитоз проходит в четыре стадии (по И. И. Мечникову):
приближение;
прилипание (адгезия);
погружение;
переваривание.

343

В фагоцитирующей клетке усиливается обмен веществ, повышаются интенсивность окислительных процессов и потребление кислорода. Последний в атомарном состоянии или в виде пероксида водорода может непосредственно влиять На микроортанизмы. Во время фагоцитоза активируются митохондрии. рибосомы, эндоплазматическая сеть, лизосомы. Активируются НАДФ-оксидазы, НАДН-оксидаза, миелопероксидаза, катализирующие активные формы кислорода (АФК). Это усиливает перекисное окисление липидов, белков различных мембран. Наличие пероксида водорода и миелопероксидазы приводит к окислению ионов хлора с образованием гипохлорной кислоты, которая активнее пероксида водорода. Она разрушает пептиды клеточных мембран и сульфгидрильные группы микробных ферментов. Фагоциты имеют еще целый набор защитных факторов: лизоцим, лактоферрин, катионные белки, ферменты. В фагосоме активную роль играют лизосомы, выделяющие гидролазы, что губительно действует на многие захваченные микроорганизмы. Богатые аргинином пептиды (дифенсины) выделяются из гранулярных нейтрофилов, которые способны уничтожать микроорганизмы. При их гибели фагоцитоз считается завершенным. Если микробы остаются жизнеспособными в клетке или даже размножаются (микобактерии туберкулеза), тогда фагоцитоз называется незавершенным. Селезенка выделяет тетрапептид, названный тафтсином, компоненты комплемента СЗ и С5 активируют хемотаксис, гистамин тормозит хемотаксис и фагоцитарную активность. Тучные клетки выделяют фактор хемотаксиса эозинофилов.

Неспецифические факторы иммунитета. Это целая система защитных механизмов в организме, направленных на нейтрализацию патогенного раздражителя. Их принято подразделять на следующие: механические, физико-химические, биохимические, или иммунологические.

Барьерные приспособления, защищающие организм от внешней среды. К ним относятся кожа, слизистые оболочки. Кожа является мощным внешним барьером (см. гл. 15). Слизистые оболочки, как правило, первыми контактируют с внешней средой. Они не только механически препятствуют проникновению чужеродных веществ (мерцательный эпителий дыхательных путей выводит попавшие вещества в носоглотку, возникают чихание и кашель, направленные на освобождение от раздражителей), но при помощи слизи связывают попавшие в дыхательные пути вещества. Содержащийся в слизи лизоцим оказывает бактерицидное действие, кроме того, в слизи содержатся иммуноглобулины. Желудочный сок благодаря кислотности и желчь обладают антисептическими свойствами.

Барьерные приспособления, защищающие организм от изменений внутренней среды. В организме существуют анатомические при-

344

способления, выполняющие именно барьерную функцию. К ним относятся:
гематоэнцефалический барьер;
плацентарный барьер;
гематоофтальмический барьер:
печеночный барьер;
макрофагальная система органов и тканей (лимфатические узлы, легкие, печень, селезенка, соединительная ткань).

Не следует понимать функции барьерных образований как простое механическое задержание микроорганизмов и чужеродных веществ. Это сложный физико-химический и иммунобиологический механизм защиты. Также существуют неспецифические факторы иммунитета, содержащиеся в крови, органах и различных жидкостях организма (цитокины, лизоцим, комплемент, интерферон, опсонины, пропердин, сурфактант).

Цитокины. Активация клеток иммунной системы происходит при помощи гуморальных факторов, объединенных в группу цитокинов. Сами цитокины выделяются активированными моноцитами (макрофагами) и другими клетками иммунной системы, вызывают различные эффекты в организме. К цитокинам относятся интерлейкины (их 18), интерфероны (их 5), а также факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и факторы роста, гемопоэза. Они изменяют экспрессию генов в клетках печени, что ведет к выработке белков острой фазы воспаления (С-реактив-ный белок). В результате происходит связывание цитокинов с поверхностными молекулами бактерий, активируются белок комплемента и фагоцитоз нейтрофилов. Цитокины способствуют кооперации лейкоцитов и усиливают воспалительную реакцию. При этом вначале ток крови замедляется из-за местного расширения кровеносных сосудов и капилляров, повышается адгезивность лейкоцитов и они прилипают к эндотелию, а затем выходят в очаг воспаления. Например, макрофаги выделяют ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-12, которые существенно изменяют функциональные возможности организма. Так, ИЛ-1 активирует лимфоциты, эндотелий сосудов, увеличивает доступ эффекторных клеток в поврежденные участки, способствует развитию лихорадки и выработке ИЛ-6. ИЛ-8 активирует нейтрофилы, эффекторные клетки, ФНО, хемоаттрактант для лейкоцитов. ИЛ-6 активирует лимфоциты и продукцию антител, способствует развитию лихорадки и синтезу белков острой фазы воспаления. Недостаточность цитокинов и их рецепторов приводит к иммунодефициту.

Лизоцим. Это фермент мурамидаза. Он разрушает гликозидные связи в гликозаминогликанах оболочки бактерий. Содержится также в слюне, слезной жидкости, крови, в макрофагах и нейтрофилах.

345

Комплемент. Это комплекс белков, около 20 гликопротеидов сыворотки крови. Изменение системы комплемента (активность или нарушение соотношения компонентов) резко снижает эффективность фагоцитоза и иммунных реакций.

Интерфероны. Это низкокомолекулярные белки, механизм действия которых основан на нарушении РНК вирусов и ингибировании их размножения, а-интерферон вырабатывают лейкоциты и дендритные клетки, р-интерферон — фибробласты, у-интерферон — Т-лимфоциты. Интерферон подавляет размножение вирусов, угнетает размножение различных бактерий и малоспецифичен к ним у животных другого вида. ИФа и ИФр наряду с антивирусным оказывают противоопухолевое, антипролиферативное, радиопротективное действие. ИФу — модулятор, стимулирует Т- и В-лимфоциты и макрофаги.

Опсонины. Это группа веществ, обладающих сходным действием (антитела, фибронектин, сурфактант, комплемент СЗЬ), которые способны обволакивать микроорганизмы, обездвиживать их и готовить к эффективному фагоцитированию (опсонизация). При этом при взаимодействии 1’с фрагментов, как правило, образуется комплекс антитела, фагоцита и микроорганизма.

Пропердин. Это белок с молекулярной массой, в 8 раз превышающей молекулярную массу гамма-глобулина. Содержание его в крови составляет не более 0,03 %. Бактерицидное действие пропердина проявляется в присутствии комплемента и ионов магния (пропердиновая система).

Сурфактант. Это липопротеидное, поверхностно-активное вещество, покрывающее поверхность альвеол легких, обеспечивающее их натяжение и не дающее спадаться, предотвращает экссудацию в них жидкости, фиксирует и уничтожает грамположительные микроорганизмы.

 

 

Ветеринарная энциклопедия / Под ред. К. И. Скрябина. — М.: Советская эн­циклопедия, 1976. Т. 1—6.
Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Меди­ цина, 1997.
Лютинский С. И. Патологическая физиология сельскохозяйственных живот­ ных. — М.: КолосС, 2001.
Лютниский С. И., Степин В. С. Практикум по патологической физиологии сельскохозяйственных животных. — М.: Колос, 1998, 2001.
Орлов Ф. М. Словарь ветеринарных клинических терминов. — М.: Россельхозихшт, 1983.
Патологическая физиология сельскохозяйственных животных / Под ред. А. А. Жу­ равеля, А. Г. Савойского. — М.: Агропромиздат, 1985.
Патологическая физиология / Под ред. А. Д. Адо, В. В. Новицкого. — Томск, 1994.
Патологическая физиология / Под ред. А. И. Воложина, Г. В. Порядина. — М.: МЕДпресс, 1998. Т. 1, 2.
Практическая патофизиология / Под ред. АД. Ало. — М., 1995.
Фролов В. А. Патологическая физиология — М Медицина, 2003.
Чеботкевич В. И., Лютинский С. И. Методы ОфНКИ состояния иммунной сис­ темы и факторов неспецифической резистентности в ветеринарии. СПб., 1999.

*****

Название книги — Патологическая физиология

 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *