Вирус иммунодефицита кошек (ВИК») является лимфотропным лентивирусом, который, как и СПИД у людей, вызывает синдром приобретенного иммунодефицита у домашних кошек. С точки зрения морфологии и биохимии ВИК является родственником СПИДа, однако на уровне антигенов между ними существует различие. Оба вируса объединяют общие образцы патогенеза, характеризующиеся длинным периодом клинической латентности, в течение которой иммунные функции организма постепенно ухудшаются. В этот период количество Т-клеток (CD4+) уменьшается, что приводит к изменению их соотношения с цитотоксично-депрессантными (CD8+) клетками. Сообщалось о том, что вместе с утратой важнейшего Т-клеточного подмножества сокращается производство цитокинов (интерлейкинов-12 и -2), необходимых для развития сильной клеточно-медиаторной иммунной реакции на патогены, в то время как количество подавляющих цитокинов (интерлейкин-10) возрастает. Постепенно СПИД развивается, сопровождаясь инфекциями, заболеваниями и злокачественными опухолями. Именно тесное родство между ВИК и СПИДом вызывает живой интерес к заражению СПИДом животных, дабы именно на них изучать его патогенез. Ввиду этого ВИК в настоящее время интенсивно изучается, и теперь о нем известно гораздо больше, нежели когда он был впервые описан.
Вирусное заражение
Хотя впервые о ВИК было сообщено только в 1987 году, существует множество данных, свидетельствующих о том, что кошки являлись переносчиками данного вируса задолго до этого. ВИК широко распространен по всему миру — в некоторых популяциях домашних кошек доля инфицированных им особей доходит до одной трети. Измененные штаммы этого вируса инфицируют как минимум 17 видов диких представителей семейства кошачьих. Большее разнообразие последовательностей вирусной нуклеиновой кислоты и их уменьшенная патогенность у диких представителей семейства кошачьих по сравнению с обычными домашними кошками заставляют предположить, что первые могут жить с этим вирусом длительное время и что вирус, поражающий домашних кошек, берет свое начало от вируса диких кошек. Это весьма сходно с представлением о том, что СПИД возник недавно (менее 100 лет назад) из родственного вируса, существующего у приматов. С течением времени сопротивляемость организма возрастает, а вирулентность снижается, и это приводит к тому, что отношения организм-паразит становятся менее деструктивными — как это и было в случае ВИК.
Эпидемиологические исследования домашних кошек долгое время основывались на том, что большинство случаев ВИК-инфекции возникает в результате горизонтальной передачи среди взрослых кошек. Во всем мире взрослые кошки, живущие «сами по себе», составляют большинство ВИК-инфицированных животных, причем риск заражения особенно велик среди сексуально полноценных особей. Кроме того, в качестве способов передачи вируса существуют еще драки и укусы. Инфекционный вирус, найденный в слюне ВИК-положительной кошки, был успешно передан другому животному через укус, что было зафиксировано в лабораторных условиях. Интересно отметить, что заражение половым путем, так часто встречающееся у людей, по-видимому, достаточно редко у кошек — и это несмотря на то, что сперма инфицированных животных зачастую содержит вирус. В большом обзоре, посвященном бродячим и одичавшим кошкам США, сообщается о 2-4% заражений от общего числа обследованных животных. Так, из 850 одичавших кошек, обследованных в клинике города Рэлея (Северная Каролина) в течение 16 месяцев, 20 оказались ВИК-положительными (2,3%), причем 75% из них были взрослыми кошками. В другом исследовании из 826 кошек, инфицированных естественным путем и обследованных в североамериканских ветеринарных клиниках, 80% были взрослыми, причем 78% — не моложе 2 лет. Согласно одной интересной теории, посвященной способам распространения инфекции в колонии одичавших кошек, существует предположение, что ВИК оказывает весьма незначительное влияние на всю популяцию. Невысокая скорость распространения инфекции, долгий период отсутствия каких-либо симптомов и высокая смертность от других причин сводят к минимуму воздействие ВИК. Кстати, такие колонии обычно не задерживаются на одном месте, вне зависимости от наличия в них ВИК. Низкий уровень влияния ВИК является очередным доказательством того, что ВИК-инфекция домашних кошек возникла много лет назад.
Вертикальный способ заражения, являющийся наиболее распространенным для ВЛК, при естественном заражении ВИК встречается довольно редко. И это при том, что новорожденные котята весьма восприимчивы к инфекции при оральной прививке ВИК или при кормлении их сильно инфицированными матерями. Более того, определенные цепочки ВИК способны проникать через плаценту и инфицировать зародыш, если сама мать была заражена во время беременности. Недавно выяснилось, что матери, хронически инфицированные определенными цепочками ВИК, производили на свет уже зараженных котят, особенно если количество CD+клеток в материнском организме было менее 200 клеток/мкл и у кошки имелись клинические симптомы иммунодефицита. Однако если в экспериментальных условиях котята относительно легко инфицировались своими матерями, то в природе зараженные кошки весьма редко заражают своих детенышей. Вероятно, это можно отнести за счет биологических характеристик вируса, согласно которым высокая степень вирусной массы достигается лишь через несколько недель после инфицирования. После острой стадии инфекции титр плазмы антител возрастает, циркулирующий вирус зачастую неопределим, а вертикальный способ заражения становится маловероятным.
С точки зрения практики вопрос о способах передачи инфекции встает тогда, когда владелец приносит котят для обычного тестирования или когда одна из живущих в доме кошек оказалась инфицирована ВИК. Хотя котята, которых кормят хронически инфицированные матери, заражаются весьма редко, они охотно усваивают молозивные антитела, работающие против ВИК. Тестирование таких котят дает ложноположительные результаты, поскольку ферменто-связывающий иммуносорбентный анализ (ELISA) или тестирование с помощью блот-анализа Вэстерна определяют наличие не антигенов, а антител. Большинство таких котят действительно неинфицированы, а титры антител в молозиве могут уменьшаться в течение нескольких месяцев. Таким образом, в течение первых 6 месяцев жизни котенка диагноз ВИК-инфицирования не должен ставиться на основе тестов на антитела. Поскольку заражение через случайный контакт (например, через общую миску) встречается достаточно редко, держать в доме ВИК-положительное животное достаточно безопасно — если только кошки не дерутся между собой.
Диагноз
Основной способ выявления ВИК-инфекции — это тест ELISA на наличие циркулирующих антител, выработанных против ВИК. Обычное обследование на вирусные антигены невозможно, поскольку после острой стадии инфекции циркулирующая вирусная масса уменьшается и ее трудно определить. Ввиду того, что ВИК производит устойчивую инфекцию, от которой некоторые кошки могут вылечиться, выявление специфических антител тождественно обнаружению инфекции. Исключение составляют котята, которые получают ВИК-антитела через молозиво. ELISA может дать ложноположительные результаты, поэтому для подтверждения инфекции у кошек с низким риском заражения надо прибегнуть к блот-анализу Вэстерна. Некоторые кошки неспособны произвести определяемые с помощью анализа антитела на ВИК-инфекцию, поэтому они дают ложноотрицательные результаты на тест ELISA или при блот-анализе Вэстерна. Более чувствительными тестами для выявления вирусных нуклеиновых кислот являются полимеразная цепная реакция (ПЦР) или инфекционный вирус (культивирование вируса), поэтому именно они обычно используются в исследовательских лабораториях. Однако определенные ограничения препятствуют их использованию в качестве диагностических тестов на всей территории США. У кошек, которые обладают сильной клеточно-опосредованной иммунной реакцией на вирус, наблюдается своеобразная форма инфекции, которую нельзя обнаружить с помощью обычных тестов.
Некоторые кошки, экспериментально зараженные ВИК, сопротивляются инфекции таким образом, что невозможно обнаружить циркулирующие ВИК-антитела или антигены, а ПЦР и культивирование одноядерных вирусных клеток из периферической крови дают отрицательные результаты. Однако у некоторых из этих кошек устранение цитотоксично-супрессивных клеток CD8+ из образцов крови предшествует вирусному культивированию ВИК-инфекции. Судя по всему, у этих кошек Т-клетки CD8+являются сильными ингибиторами вирусной репликации. Это наблюдение не только говорит о том, что некоторые кошки приобретают частичный иммунитет против ВИК, но также позволяет предложить способ создания вакцинационной стратегии или иммуномодуляторной терапии, направленных против ВИК.
Возникновение синдрома заболевания
Клиническая картина заболевания, возникающая после инфицирования ВИК, зависит от нескольких факторов — возраста и здоровья кошки, способа заражения, штамма вируса и состояния иммунной системы. Экспериментальное заражение кошек, у которых эти состояния весьма различались, помогло отделить первичные вирусные последствия от тех, которые развиваются лишь в присутствии кофакторов болезни. Например, было отмечено различие в развитии симптомов заболевания у лабораторных кошек, свободных от патогенов, по сравнению со случайными кошками, предварительно зараженными самыми распространенными патогенами — например, инфекцией верхних дыхательных путей и паразитами. Согласно одному отчету, спустя 4 года после экспериментального заражения у обеих групп кошек обнаружился иммунодефицит, отмеченный постепенной инверсией соотношения клеток CD4+:CD8+и ослабленной реакцией на митогены. У случайно отобранных кошек продолжал развиваться СПИДо-подобный синдром, характеризующийся стоматитом, возвратными респираторными заболеваниями, диареей и потерей веса. У некоторых лабораторных кошек развивались В-клеточная лимфома или неврологические заболевания, которые, по-видимому, являлись прямыми последствиями какого-то иного вируса, кроме СПИДа. Это позволяет предположить, что различные инфекционные кофакторы оказывают глубокое влияние на клиническую картину болезни кошек, инфицированных ВИК.
Во время естественного ВИК-инфицирования у большинства кошек начинается длительный бессимптомный период, способный растянуться на несколько лет после сероконверсии. Большинство из 826 ВИК-положительных кошек, изучавшихся в ветеринарных клиниках с 1988 года, находились в возрастном интервале от 10 до 15 лет. Наиболее распространенный синдром заболевания, диагностированный у ВИК-положительных кошек, включал стоматит, неоплазию (особенно лимфому и сквамозную клеточную саркому кожи), воспаления глаз (увеит и хориоретинит), анемию и лейкопению, почечную недостаточность, заболевания нижних мочевыводящих путей и такую эндокринопатию, как гипертиреоз и сахарный диабет.
Нефропатия, вызванная вирусом иммунодефицита кошек
У ВИК-инфицированных кошек повышается риск возникновения хронической почечной недостаточности. При исследовании, проведенном в колледже ветеринарной медицины при университете Северной Каролины, у 155 инфицированных естественным путем кошек была выявлена большая азотемия и протеинурия, чем у старых, но свободных от ВИК-инфекции кошек. При аналогичном исследовании 97 лабораторных кошек, экспериментально зараженных ВИК-инфекцией, они оказались более подверженными заболеваниям, чем их здоровые сородичи, хотя степень азотемии и протеинурии у них была меньше, чем у кошек, инфицированных естественным путем. У каждой из этих групп были взята биопсия почечной ткани. У большинства ВИК-инфицированных кошек чаще всего наблюдалось поражение почек, сопровождавшееся уплотнением мембраны Боумена, гломерусклерозом, микрокистозным расширением трубочек, а также одноядерными внутритканевыми инфильтратами и фиброзами. У зараженных СПИДом людей также возрастает риск возникновения почечной недостаточности. Нефропатия поражает до 40% всех инфицированных СПИДом и характеризуется продолжительной протеинурией, за которой следует конечная стадия быстро прогрессирующей почечной недостаточности. Гистопатологическое поражение при такой нефропатии представляет собой центрально-сегментарный гломерулосклероз и микрокистозное расширение трубочек почек. Подобные почечные синдромы возникают как у людей, так и у кошек, что заставляет предположить общий патогенез, однако многочисленные попытки идентифицировать инфекцию или специфическую молекулярную причину этого явления оказались безуспешными.
Неврологические, заболевания
Заболевания как центральной, так и периферической нервной системы осложняют течение СПИД-инфекции у людей, и то же самое относится к ВИК-инфицированным кошкам. Приобретенная деменция у больных СПИДом зачастую характеризуется незначительными отклонениями в поведении или способности познавать окружающий мир, однако подобные симптомы сложно распознать у кошек. Впрочем, у некоторых особей наблюдаются очевидные признаки заболевания центральной и периферической нервной системы в виде судорожных приступов, резкого изменения поведения, анизокории или пареза. Чувствительные электродиагностические тесты — например, измерение скорости прохождения нервных импульсов — помогают выявлять отклонения в поведении ВИК-инфицированных кошек. Экспериментально установлено, что неврологические проявления ВИК очень зависимы от штамма вируса. Их можно лечить зидовудином (15 мг/кг п/о каждые 12 часов), причем в большинстве случаев отмечалось улучшение уже в течение первых дней. При этом стоит заметить, что неврологические заболевания являются одним из самых восприимчивых к зидовудину клинических симптомов, вызванных ВИК-инфекцией.
Язвенно-пролиферативный стоматит
Хронический язвенно-пролиферативный стоматит является одним из самых распространенных синдромов, встречающихся у давно инфицированных кошек. Интересно отметить, что этот синдром возникает только у кошек, которые кроме ВИК заразились и другими инфекционными заболеваниями, и совсем не встречается у лабораторных кошек, свободных от всех остальных патогенов. Помимо стоматита, в ротовой полости кошек часто обнаруживается и кальцивирусная инфекция, ввиду чего ее можно считать одним из инфекционных кофакторов, способных вместе со ВИК вызывать стоматит. Пролиферативное поражение слизистой, вызванное ВИК, начинается в ротоглотке и постепенно распространяется рострально, особенно вдоль зубов верхней челюсти. Это поражение зачастую бывает весьма болезненным и контагиозным и приводит к выпадению зубов. С точки зрения гистологии слизистую оболочку поражают клетки плазмы и лимфоциты, что сопровождается нейтрофильными и эозинофильными воспалениями разных степеней. Причина этого явления неясна, хотя гистологические данные позволяют предположить иммунную реакцию на хроническую антигенную стимуляцию или нарушения в функционировании иммунной системы. Кроме того, циркулирующие лимфоциты у кошек со стоматитом имеют повышенную экспрессию в виде вызывающих воспаление цитокинов, что подразумевает дальнейшую иммунную активацию в патогенезе этого состояния. Повторная терапия в виде очищения зубов, приема антибиотиков или кортикостероидов может дать паллиативный эффект, однако достаточно редко излечивает это поражение или останавливает выпадение зубов. Наиболее эффективным средством лечения является удаление моляров и премоляров, причем с обязательным удалением всех корней. Если этого не будет сделано, то может возникнуть постоянное воспаление. При почти всех стоматитах у ВИК-положительных кошек достигается долговременное избавление от воспаления, после чего кошек возвращают к обычному рациону кормления. Впрочем, может случиться и так, что излечение окажется возможным лишь после дополнительного удаления клыков и резцов.
Профилактика вируса иммунодефицита кошек
Много усилий было затрачено на создание эффективной вакцины против ВИК, однако ветеринары столкнулись с теми же препятствиями, что и создатели вакцины против СПИДа. Оба вируса имеют подверженные ошибкам реверсионные транскриптазы, которые усиливают скорость мутации при репликации вируса и тем самым увеличивают вероятность избежать иммунного контроля. Эти вирусы также способны синтезировать специфические антитела, которые зачастую используются для усиления патогенности вируса или для преодоления иммунного барьера и проникновения в клетки. Хотя с точки зрения сопротивляемости организма ВИК и СПИДу нейтрализация этих антител имеет определенное значение, большинство работ сосредоточено на создании вакцин, способных вызывать _ сильную противовирусную клеточно-опосредованную иммунную реакцию. Для выработки иммунитета против ВИК были задействованы различные подходы: пассивный перенос антител, иммунных клеток и ДНК, инактивация цельного вируса, фиксация инфицированных клеток, вирусные и плазмидные переносчики инфекции, вакцинация через слизистые оболочки, создание мутантных штаммов и многое другое. На сегодняшний день ни один из этих подходов не достиг полного успеха, а в некоторых случаях иммунизация парадоксальным образом усиливала вирусную репликацию и осложняла картину заболевания. В тех случаях, когда вакцина подтверждала свою эффективность, обычно удавалось предотвратить инфицирование лишь теми гомологичными штаммами, из которых она была получена. Особая неудача постигала вакцинацию в том случае, когда контрольный вирус принадлежал к другому подвиду ВИК. Сложно оценить эффективность вакцины на основании недавнего сообщения о латентных инфекционных вирусах, выделенных из некропсийных тканей кошек, которые больше года после вакцинации и заражения давали отрицательный результат при тестировании циркулирующего вируса с помощью ПЦР.
До тех пор пока не получена эффективная вакцина, единственным надежным средством профилактики ВИК является содержание животных дома, где у них нет шансов контактировать с зараженными сородичами.
Лечение
Иммуномодуляторная терапия
Иммуномодуляторы восстанавливают функционирование иммунной системы кошек, пораженных ВИК-инфекцией, благодаря чему им удается уменьшить вирусную массу и связанные с этим клинические симптомы. Два ныне используемых иммуномодулятора — ацеманнан (карризин) и Proprionibacteriumacnes(иммунорегулин, иммуновет) — призваны стимулировать иммунную систему за счет неспецифической активации макрофагов и последующего производства интерлейкина-1, фактора опухолевого некроза и производства гамма-интерферона. Низкие дозы альфа-интерферона (интрон-А) — 0,5-30 ед. на кошку п/о каждые 24 часа в течение 5 дней через неделю — также вызывают интерес в качестве возможного, хотя и непроверенного, иммуностимулятора. Механизмы действия альфа-интерферона неизвестны, однако считается, что он присутствует в крови или полости рта в концентрации, недостаточной для того, чтобы вызывать антивирусный эффект. Возможно, что альфа-интерферон связывает рецепторы слизистой, запуская иммунологический каскад с благоприятными соматическими реакциями. Однако в нашей лаборатории не удалость вылечить пять кошек с язвенно-пролиферативным стоматитом, вызванным хронической ВИК-инфекцией, которым орально вводился альфа-интерферон. Более того, у них не произошло улучшения клинических симтомов или коррекции соотношения клеток CD4+ : CD8+. Возникает озабоченность тем, что использование неспецифических иммуностимуляторов у кошек или людей, зараженных вирусом иммунодефицита, приводит к возможному усилению вирусной репликации и прогрессу заболевания, за которыми обычно следует активация лимфоцитов и их деление. Однако все может обстоять совсем не так, поскольку у ВИК-положительных кошек, которых последовательно стимулировали полипролиновыми иммуногенами, а также вакцинами против бешенства, Toxoplasmagondii,герпесвируса, Haemobartonellafelis,кальцивируса, дифтерии, столбняка и коклюша, ни возрастания вирусной массы, ни прогресса заболевания не наблюдалось. К сожалению, сведений о контролируемых исследованиях иммуномодуляторов при лечении ВИК-инфицированных кошек явно недостаточно. Более того, те, что существуют на момент издания этой книги, вызывают разочарование.
Противовирусная терапия
На сегодняшний день АЗТ (ретровир) остается единственным эффективным и безопасным препаратом для лечения как экспериментальной, так и естественной ВИК-инфекции. Действуя как ингибитор ретровирусного фермента — реверсионной транскриптазы, — АЗТ (15 мг/кг п/о каждые 12 часов) эффективно уничтожает экспериментальную инфекцию, если лечение начинается в момент инокуляции вируса. При плацебо-контролируемом
(двустороннеслепом) исследовании с применением АЗТ (5 мг/кг п/к каждые 12 часов) естественно-инфицированным кошкам через 3 недели у них было достигнуто заметное улучшение с точки зрения лечения стоматита, общего состояния организма и клеточного соотношения CD4+: CD8+; в то время как состояние кошек, получавших плацебо, продолжало ухудшаться. Также сообщалось о том, что АЗТ (5 мг/кг п/о или п/к каждые 12 часов) оказался эффективен у естественно-инфицированных кошек с клиническими симптомами ВИК-заболевания (респираторные инфекции, диарея, стоматит), которые принимали его в течение 2 лет. Хотя реакция была различной, в процессе лечения у большинства кошек наблюдалось клиническое улучшение и увеличение клеточного соотношения CD4+: CD8+. Главной проблемой такого лечения является анемия. Если уплотненный клеточный объем уменьшается настолько, что составляет менее 20%, то лечение следует остановить до тех пор, пока он не придет в норму. Обычно это происходит в течение 1-2 недель. В большинстве случаев такие кошки являются толерантными к постепенному возврату к первоначальной дозе. Как и в случае СПИДа, лечение АЗТ может усилить скорость мутации ВИК, что со временем приведет к появлению вирусных штаммов, устойчивых как к самому АЗТ, так и к другим лекарствам. Благодаря недавним достижениям противовирусной терапии был создан новый класс лекарств, известных как ингибиторы протеазы, что изменило сам подход к лечению больных СПИДом. К сожалению, эти ингибиторы протеазы, по-видимому, годятся только для людей, поскольку некоторые проводимые invitroисследования их активности против ВИК дали разочаровывающие результаты.
» В ветеринарии принято обозначение FIV (FelineImmunodeiciencyVirus). — Прим. ред.